含有伊立替康的口服固体制剂及其制备方法技术

一种口服固体制剂，包括：伊立替康或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及酸化剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有伊立替康的口服固体制剂及其制备方法
本专利技术涉及一种含有伊立替康的口服固体制剂及其制备方法，更具体地，涉及一种具有改善的生物利用度和稳定性的含有伊立替康的口服固体制剂及其制备方法。
技术介绍
伊立替康是喜树碱的半合成类似物，主要用作治疗转移性结肠直肠癌的癌症化疗剂。化学名称为(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧代-1H-吡喃并[3',4':6,7]-吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4'-联哌啶]-1'-羧酸酯的伊立替康具有由式1表示的结构。[式1]已经通过临床前试验和临床试验广泛地研究了伊立替康。伊立替康已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗结肠癌。伊立替康在范围广泛的各种实验肿瘤模型中诱导抗肿瘤活性，并且已经对其功效进行了研究，特别是在肺癌、胃癌、胰腺癌、非霍奇金淋巴瘤、子宫颈癌、头颈癌、脑肿瘤和卵巢癌(WO2001/030351)方面。伊立替康是一种前药，其通过羧酸酯酶在肝脏、肠和肿瘤中被代谢成活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱)。SN-38具有伊立替康的约100-1000倍强的功效。伊立替康具有诸如严重的腹泻和极度的免疫系统抑制等副作用。由伊立替康引起的腹泻往往会导致严重的脱水，需要住院治疗或重症监护。与伊立替康相关的免疫抑制可显著降低血液中的白细胞计数，特别是嗜中性粒细胞计数。伊立替康的功效取决于剂量方案。对于伊立替康，已知长期较低剂量与短期较高剂量相比更有效且毒性更低。伊立替康的有效长期暴露是口服给药，与静脉内(IV)给药相比，口服给药的总伊立替康到总SN-38的代谢率更高。因此，需要开发口服伊立替康制剂，特别是如下的口服伊立替康制剂：其可以确保溶解度差的伊立替康具有足够的生物利用度(EP2328557A)，并且还可以保持活性成分随时间的稳定性。
技术实现思路
[技术问题]本公开提供了一种含有伊立替康的口服固体制剂，其具有改善的生物利用度和活性成分稳定性。本公开提供了一种制备具有改善的生物利用度和活性成分稳定性的含有伊立替康的口服固体制剂的方法。[技术方案]根据本专利技术的一方面，提供了一种口服固体制剂，包含：伊立替康或其药学上可接受的盐；和酸化剂。根据本专利技术的另一方面，提供了一种制备口服固体制剂的方法，所述方法包括：形成包含伊立替康或其药学上可接受的盐、稀释剂和粘合剂的颗粒；将颗粒与崩解剂和润滑剂混合以获得混合物；以及可选地配制所得混合物，其中，在形成颗粒和/或混合颗粒的步骤中，加入酸化剂。[有益效果]根据本公开的一个或多个实施方式，使用酸化剂制备的含有伊立替康的口服固体制剂可以由于包含酸化剂而具有显著增加的活性成分溶解速率，并且可以在口服给药时确保改善的生物利用度。含有伊立替康的口服固体制剂的活性成分也可以具有随时间的高稳定性，因此含伊立替康的口服固体制剂可以通过口服给药确保伊立替康的功效，与常规注射伊立替康相比显著降低副作用的风险。因此，根据任何实施方式的含有伊立替康的口服固体制剂可以具有改善的功效和稳定性以及减小的副作用。附图说明图1是实施例1至6和比较例1至3的口服固体制剂的溶解速率的图，示出了根据美国药典(USP)的桨法用900mL纯化水进行30分钟的溶解测试的结果；图2是示出实施例1至6和比较例1至3的口服固体制剂的口服固体制剂各自在60℃室中在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中保存2周或4周后的未知相关化合物的量的分析结果的图；以及图3是示出实施例1至6和比较例1至3的口服固体制剂的口服固体制剂各自在60℃室中在HDPE瓶中保存2周或4周后的总相关化合物的量的分析结果的图。具体实施方式将参考示例性实施方式来描述本公开。除非另外定义，否则本文使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)与本专利技术所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。尽管在此列举了示例性的方法或材料，但是其它类似或等同的方法或材料也在本专利技术的范围内。作为参考文献公开的所有出版物通过引用整体并入本文。根据本公开的一方面，口服固体制剂包含伊立替康或其药学上可接受的盐作为活性成分，和酸化剂。药学上可接受的盐可以包括酸加成盐。酸加成盐可以包括无机酸盐或有机酸盐。无机酸盐可以包括盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐或二硫酸盐。然而，实施方式不限于此。有机酸盐可以包括苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)或乙二磺酸盐(edisylate)。然而，实施方式不限于此。例如，伊立替康的药学上可接受的盐可以是盐酸盐，并且在一些实施方式中是伊立替康盐酸盐水合物，例如伊立替康盐酸盐三水合物。如本文所用，术语“酸化剂”可以意指通过溶于水而降低溶液的pH的任何材料。在一些实施方式中，酸化剂可以是可通过溶于水中以将溶液的pH降低至5或更低的无机酸和/或有机酸。无机酸可以包括盐酸、磷酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠或其任何组合。然而，实施方式不限于此。有机酸可以包括柠檬酸、乳酸、酒石酸、富马酸、邻苯二甲酸、乙酸、草酸、丙二酸、己二酸、植酸、琥珀酸、戊二酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、苯甲酸、甲磺酸、癸酸、己酸、辛酸、月桂酸、花生酸、芥酸、亚油酸、亚麻酸、油酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、乙二磺酸(edisilicacid)、硬脂酸或其任何组合。然而，实施方式不限于此。在一些实施方式中，酸化剂可以是包含羧基(COOH)或磺酸基(SO3H)的C2-C20有机酸。在一些实施方式中，酸化剂可以选自由乙酸、己二酸、柠檬酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、乳酸、丙酸、酒石酸、富马酸、甲酸、草酸、右旋樟脑磺酸盐、苹果酸、马来酸、乙二磺酸、棕榈酸、硬脂酸及其任何组合所组成的组。在一些实施方式中，酸化剂可以选自由乙酸、柠檬酸、乳酸及其任何组合所组成的组。在一些实施方式中，尽管取决于酸化剂的类型，但口服固体制剂中的酸化剂的量可以是其中根据美国药典(USP)的桨法用900mL纯化水进行约30分钟的溶解测试使得溶解介质可以具有pH为约1至约5的水平。例如，基于1重量份的伊立替康或其药学上可接受的盐，口服固体制剂中的酸化剂的量可以为约0.2重量份至约10.0重量份，并且在一些实施方式中为约0.2重量份至约5重量份。在一些实施方式中，口服固体制剂可以是如下的口服固体制剂：其可以根据USP桨法用900mL纯化水在约30分钟的溶解测试中获得pH为约1至约5的溶解介质。由于包含酸化剂，口服固体制剂中的伊立替康(已知为溶解度差的药物)可以具有显著增加的溶解速率，因此口服固体制剂在口服给药时可以具有显著增加的生物利用度。这种增加的生物利用度使固体制剂能够口服给药，并因此地改善患者的依从性。在一些实施方式中，口服固体制剂的活性成分的溶解速率在根据USP桨法用900mL纯化水进行45分钟的溶解测试中可以为约80％或更高，在一些其它实施方式中，活性成分的溶解速率在30分钟的溶解测试中为约80％或更高。根据测试结果，与不包含酸化剂或包含碱化剂(测试例2)时相比，发现包含伊立替康和酸化剂的口服固体制剂的活性成分的溶解速率显著增加。由于包含酸化剂，根据上述任一实施方式的口服固体制剂的伊立替康随时间的稳定性可以显著增加。根据测试结果，与不包含酸化剂或包含碱化剂时相比，发现包含伊立替康和酸化剂的口服固体制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服固体制剂，包含：伊立替康或其药学上可接受的盐；和酸化剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.30 KR 10-2015-00934131.一种口服固体制剂，包含：伊立替康或其药学上可接受的盐；和酸化剂。2.根据权利要求1所述的口服固体制剂，其中，所述酸化剂是包含羧基(COOH)或磺酸基(SO3H)的C2-C20有机酸。3.根据权利要求2所述的口服固体制剂，其中，所述酸化剂选自由乙酸、己二酸、柠檬酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、乳酸、丙酸、酒石酸、富马酸、甲酸、草酸、右旋樟脑磺酸、苹果酸、马来酸、乙二磺酸、棕榈酸、硬脂酸及其任何组合所组成的组。4.根据权利要求2所述的口服固体制剂，其中，所述酸化剂选自由乙酸、柠檬酸、乳酸及其任何组合所组成的组。5.根据权利要求1所述的口服固体制剂，其中，当使用美国药典(USP)中的桨法用900mL纯化水进行溶解测试时，所述口服固体制剂的溶解介质在30分钟的所述溶解测试中具有的pH为约1至约5。6.根据权利要求1所述的口服固体制剂，其中，基于1重量份的所述伊立替康或其药学上可接受的盐，所述酸化剂的量为约0.2重量份至约10.0重量份。7.根据权利要求1所述的口服固体制剂，其中，所述口服固体制剂是颗粒剂、胶囊剂或片剂的形式。8.根据权利要求1所述的口服固体制剂，其中，所述口服固体制剂还包含选自由稀释剂、粘合剂、崩解剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴炯玟凯勒，郑名棋，金唇哲，金用镒，朴宰贤，禹钟守，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR