组蛋白脱乙酰化酶抑制剂制造技术

本文提供抑制组蛋白脱乙酰化酶(“HDAC”)(例如HDAC1、HDAC2和HDAC3)的化合物和方法。

Histone deacetylase inhibitor

In this paper, we provide compounds and methods to inhibit histone deacetylase (\HDAC\) (such as HDAC1, HDAC2 and HDAC3).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
本文提供抑制组蛋白脱乙酰化酶(“HDAC”)(例如HDAC1、HDAC2和HDAC3)的化合物和方法。
技术介绍
到目前为止，在人类中已鉴别出18种HDAC酶并且有越来越多的证据表明人类中的所述18种HDAC酶在功能方面并不冗余。基于HDAC酶与酵母蛋白同源，其被分成三大类。I类包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8并且与酵母RPD3同源。HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9属于IIa类并且与酵母HDAC1同源。HDAC6和HDAC10含有两个催化位点并且归类为IIb类，而HDAC11在其催化中心处具有由I类和II类脱乙酰化酶共有的保守残基，并且置于IV类中。这些HDAC酶在其催化位点处含有锌并且通过如曲古抑菌素A(trichostatinA；TSA)和伏立诺他[辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid；SAHA)]的化合物来抑制。III类HDAC酶被称为sirtuin。其与酵母Sir2同源，需要NAD+作为辅助因子，并且在催化位点处不含锌。一般来说，锌依赖型HDAC酶的HDAC抑制剂包括Zn结合基团以及表面识别域。HDAC酶与多种细胞过程的调节有关。组蛋白乙酰基转移酶(HATs)和HDAC酶会使组蛋白的N端上的赖氨酸残基乙酰化和脱乙酰化，由此影响转录活性。其还显示调节至少50种非组蛋白蛋白质(如α-微管蛋白)的转译后乙酰化(参见例如Kahn,N等人《生物化学杂志(BiochemJ)》409(2008)581，Dokmanovic,M.等人《分子癌症研究(MolCancerRes)》5(2007)981)。通过染色质修饰改变基因表达可通过抑制HDAC酶来实现。有迹象表明组蛋白乙酰化和脱乙酰化是一种如下机制，通过所述机制会实现细胞转录调节，这是细胞分化、增殖和凋亡中的主要事件。已经假定这些作用是通过改变组蛋白对核小体中螺旋DNA的亲和性而使染色质结构发生改变来产生。组蛋白的低乙酰化被认为会提高组蛋白与DNA磷酸骨架的相互作用。组蛋白与DNA之间的较紧密结合可使得DNA不可接近转录调节性元件和机制。已显示HDAC酶会催化从核心组蛋白的N端延伸中所存在的赖氨酸残基的ε-胺基去除乙酰基，由此引起组蛋白低乙酰化并且阻断转录机制和调节元件。因此，HDAC的抑制可引起肿瘤遏制基因发生经组蛋白脱乙酰化酶介导的转录去抑制。举例来说，培养物中经HDAC抑制剂处理的细胞已显示出激酶抑制剂p21的一致性诱导，其在细胞周期停滞方面起重要作用。HDAC抑制剂被认为会通过延长p21基因区域中组蛋白的高乙酰化状态而增加p21的转录速率，由此使得基因可接近转录机制。此外，与细胞死亡和细胞周期的调节有关的非组蛋白蛋白质也会通过HDAC酶和组蛋白乙酰基转移酶(HATs)而经历赖氨酸乙酰化和脱乙酰化。这一证据支持在治疗不同类型的癌症中使用HDAC抑制剂。举例来说，FDA已批准伏立诺他(辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA))来治疗皮肤T细胞淋巴瘤并且正对其加以研究以用于治疗实体和血液肿瘤。此外，正研发其它HDAC抑制剂以治疗急性骨髓性白血病、霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)、骨髓发育不良综合征和实体肿瘤癌症。HDAC抑制剂还显示会抑制促炎性细胞因子，如与自体免疫和发炎性病症有关的细胞因子(例如TNF-α)。举例来说，HDAC抑制剂MS275显示会减缓大鼠和小鼠模型中经胶原蛋白诱导的关节炎中的疾病进展和关节损伤。其它HDAC抑制剂在针对如克罗恩病(Crohn'sdisease)、结肠炎和气道炎症和高反应性的病症的活体内模型或测试中显示具有治疗或改善发炎性病症或病状的功效。HDAC抑制剂还显示会改善实验性自身免疫性脑脊髓炎中的脊髓炎症、脱髓鞘和神经元和轴突缺失(参见例如Wanf,L.等人，《自然评论：药物发现(NatRevDrugDisc)》8(2009)969)。基因组DNA中的三联体重复序列扩增与多种神经病状(例如神经变性和神经肌肉疾病)相关，所述病状包括强直性肌营养不良、脊髓性肌萎缩、脆性X综合征、亨廷顿病(Huntington'sdisease)、脊髓小脑共济失调、肌肉萎缩性侧索硬化、肯尼迪病(Kennedy'sdisease)、脊髓延髓肌肉萎缩、弗里德希共济失调(Friedreich'sataxia)和阿尔茨海默病。三联体重复序列扩增可通过改变基因表达而导致疾病。举例来说，在亨廷顿病、脊髓小脑共济失调、脆性X综合征和强直性肌营养不良中，经扩增的重复序列会引起基因沉默。在弗里德希共济失调中，在98％的FRDA患者中所发现的DNA异常为共济蛋白基因中的第一内含子中的GAA三联体重复序列发生不稳定的过度扩增(参见Campuzano等人，《科学(Science)》271:1423(1996))，其导致共济蛋白不足，引起进行性脊髓小脑神经变性。由于其可影响转录并且潜在地校正转录调节异常，因此已对HDAC抑制剂加以测试并且显示会对神经变性疾病产生积极影响(针对弗里德希共济失调，参见Herman,D.等人，《自然化学生物学(NatChemBio)》)2551(2006)；针对亨廷顿病，参见Thomas,E.A.等人，《美国国家科学院院刊(ProcNatlAcadSciUSA)》10515564(2008))。HDAC抑制剂还可在认知相关病状和疾病中起一定作用。已经变得越来越清楚的是，转录为长期记忆过程的关键要素(Alberini,C.M.，《生理学评论(PhysiolRev)》89121(2009))，由此突显CNS渗透性HDAC抑制剂的另一作用。尽管研究显示用非特异性HDAC抑制剂，如丁酸钠治疗可引起长期记忆形成(Stefanko,D.P.等人，《美国国家科学院院刊》1069447(2009))，但特异性同工型的作用知之甚少。一定数量的研究显示，在I类HDAC酶中，已显示丁酸钠(认知研究中所用的原型抑制剂)、HDAC2(Guan,J-S.等人，《自然(Nature)》45955(2009))和HDAC3(McQuown,S.C.等人，《神经科学杂志(JNeurosci)》31764(2011))的主要目标在于调节记忆过程，并且因此为用于增强记忆或消除影响记忆的病状，如(但不限于)阿尔茨海默病、创伤后应激障碍或药物成瘾的受关注目标。HDAC抑制剂还可适用于治疗感染性疾病，如病毒感染。举例来说，用HDAC抑制剂和抗逆转录病毒药物处理经HIV感染的细胞可从经处理的细胞根除病毒(Blazkova,J.等人《传染病杂志(JInfectDis.)》2012年9月1日；206(5):765-9；Archin,N.M.等人《自然》2012年7月25日,487(7408):482-5)。一些先前公开的HDAC抑制剂包括以下部分：其可在生理条件下代谢以提供代谢物邻苯二胺(OPD)OPD为毒性物质。因此，需要存在包含以下部分的HDAC抑制剂：其在生理条件下提供较少量或大体上不提供OPD。
技术实现思路
本文提供式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，和式(I)化合物例如用于抑制HDAC(例如HDAC1、HDAC2和HDAC3中的一种或多种)的方法：其中环A为含有一个氮环原本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物或其医药学上可接受的盐，所述化合物具有下式(I)结构

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.02 US 62/188,1391.一种化合物或其医药学上可接受的盐，所述化合物具有下式(I)结构其中环A为含有一个氮环原子的4-7元杂环烷基环或含有一个氮环原子的7-9元双环杂环烷基环；Z为O、NR3、S、SO或SO2；R1为H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C(O)C1-6烷基、C0-3亚烷基-C3-10环烷基或具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子的C0-3亚烷基-C2-5杂环烷基；R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为含有一个氮环原子的4-7元杂环烷基环或含有一个氮环原子的7-9元双环杂环烷基环；Z为O、NR3、S或SO2；R1为C1-6烷基、C1-6羟烷基或C0-3亚烷基-C3-7环烷基；R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中环A为含有一个氮环原子的7-9元双环杂环烷基环。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中环A为含有一个氮环原子的4-7元杂环烷基环。5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中Z为O或NR3。6.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R1为C1-6烷基、C1-6羟烷基、C(O)C1-6烷基、C0-3亚烷基-C3-10环烷基或具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子的C0-3亚烷基-C2-5杂环烷基。7.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R1为H、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C0-3亚烷基-C3-10环烷基或具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子的C0-3亚烷基-C2-5杂环烷基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C1-6烷基、C1-6羟烷基、C0-3亚烷基-C3-10环烷基或具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子的C0-3亚烷基-C2-5杂环烷基。9.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C1-6烷基、C1-6羟烷基或C0-3亚烷基-C3-10环烷基。10.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为H。11.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C1-6烷基。12.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为甲基、异丙基、仲丁基或CH2C(CH3)3。13.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为异丙基、仲丁基或CH2C(CH3)3。14.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C1-6羟烷基。15.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为16.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C3-10环烷基或C1-3亚烷基-C3-10环烷基。17.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C3-10环烷基或CH2亚烷基-C3-10环烷基。18.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C3-6环烷基或C1-3亚烷基-C3-6环烷基。19.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C3-6环烷基或CH2C3-6环烷基。20.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C3-6环烷基。21.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为CH2C3-6环烷基。22.根据权利要求16到22中任一项所述的化合物，其中所述环烷基为环丙基、环丁基或环己基。23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述环烷基为环丙基。24.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C0-3亚烷基-C10环烷基。25.根据权利要求24所述的化合物，其中R1为C10环烷基或C1-3亚烷基-C10环烷基。26.根据权利要求25所述的化合物，其中R1为C10环烷基或CH2-C10环烷基。27.根据权利要求26所述的化合物，其中R1为金刚烷基或CH2-金刚烷基。28.根据权利要求27所述的化合物，其中R1为CH2-金刚烷基。29.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为环丙基、环丁基、环己基、金刚烷基、CH2环丙基、(1-甲基环丙基)甲基、CH2环丁基、CH2环己基或CH2-金刚烷基。30.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为环丙基、环丁基或环己基。31.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为环丙基。32.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为CH2环丙基、(1-甲基环丙基)甲基、CH2环丁基、CH2环己基或CH2-金刚烷基。33.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为环丙基、CH2环丙基、(1-甲基环丙基)甲基、CH2环己基或CH2-金刚烷基。34.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子的C0-3亚烷基-C2-5杂环烷基。35.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C2-5杂环烷基或C1-3亚烷基-C2-5杂环烷基，其中每一杂环烷基具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子。36.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C2-5杂环烷基或CH2-C2-5杂环烷基，其中每一杂环烷基具有1或2个选自O、S、N和N(C1-4烷基)的杂原子。37.根据权利要求34到36中任一项所述的化合物，其中所述C2-5杂环烷基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基。38.根据权利要求37所述的化合物，其中所述C2-5杂环烷基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。39.根据权利要求37所述的化合物，其中所述C2-5杂环烷基为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。40.根据权利要求37所述的化合物，其中所述C2-5杂环烷基为氧杂环丁烷基。41.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(II)化合物或其医药学上可接受的盐其中环A选自由以下组成的群组：Z为O、NR3、S、SO或SO2；R1选自由以下组成的群组：R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基；并且R4为H或C1-3烷基。42.根据权利要求41所述的化合物，其中Z为O、NR3、S或SO2；并且R1选自由以下组成的群组：H、CH3、C(O)CH3、43.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(IIa)化合物或其医药学上可接受的盐：其中环A选自由以下组成的群组：Z为O、NR3、S、SO或SO2；R1选自由以下组成的群组：H、CH3、C(O)CH3、并且R3为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C0-3亚烷基-C3-7环烷基、C(O)C1-6烷基或C(O)C0-3亚烷基-C3-7环烷基。44.根据权利要求1到43中任一项所述的化合物，其中Z为S、SO或SO2。45.根据权利要求44所述的化合物，其中Z为S。46.根据权利要求44所述的化合物，其中Z为SO。47.根据权利要求44所述的化合物，其中Z为SO2。48.根据权利要求1到43中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·布哈格瓦特，G·吕特克，A·布里奇斯，
申请(专利权)人：生物马林药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US