1‑氮杂螺[4.4]壬烷‑6‑酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及1‑氮杂螺[4.4]壬烷‑6‑酮的制备方法，以高炔丙醇为原料，经过羟基保护,1,2加成,取代反应，通过semipinacol重排的方法构筑消旋氮杂[4.4]螺环化合物，再通过手性拆分分离得到产品。与现有技术相比，本发明专利技术整个过程简单高效，可以大量制备两种构型化合物，用作制备各种类型SPD手性配体和手性催化剂。

Preparation method of 1 aza spiro [4.4] nonane 6 ketone

The invention relates to a preparation method of 1 aza spiro [4.4] nonane 6 ketone, with propargyl alcohol as raw materials, the protection of the hydroxyl, 1,2 addition, substitution reaction, semipinacol rearrangement by constructing racemic aza [4.4] spiro compounds, obtained products by chiral separation. Compared with the existing technology, the whole process of the invention is simple and efficient, and a large number of two building compounds can be prepared, and used for preparing various types of SPD chiral ligands and chiral catalysts.

【技术实现步骤摘要】
1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法
本专利技术属于有机化学合成
，尤其是涉及一种1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备及手性拆分方法。
技术介绍
不对称催化合成是当前有机化学研究领域的热点，其合成的关键在于找到高对映选择性与高活性的手性催化剂。近年来螺环骨架衍生的手性配体因表现出了这方面的特质而得到了较大的发展。1992年，Kumar小组发现螺[4.4]壬烷骨架的手性二醇对LAH体系里酮化合物还原有较好的效果，随后陈新滋，周其林，丁奎岭和Sasai小组在此基础上发展了一系列螺[4.4]壬烷全碳骨架的手性配体并在不对称催化方法学中取得了很好的成绩。然而，氮杂螺[4.4]壬烷骨架的配体及催化剂却鲜有报道。1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮化合物早在1991年就由Sha小组合成出来(C.-K.Shaet.J.Org.Chem.1991,56,2694-2696)。随后在2015年，我们小组发展了一条手性诱导路线来制备(S)-9((S)-1-氮杂-1-叔丁氧羰基-螺[4.4]壬烷-6-酮)，并将其转成成SPD硅醚催化剂在不对称的Michael加成反应中表现出了优异的对映选择性(J.-M.Tianet.Chem.Commun.,2015,51,9979-9982)。但是其制备路线较长，分离纯化比较麻烦，最主要的麻烦是无法大规模制备，这限制了氮杂螺[4.4]壬烷骨架配体及手性催化剂的开发与应用。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种简便、高效的1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，以高炔丙醇为原料，经过羟基保护,1,2加成,取代反应，通过semipinacol重排的方法构筑消旋氮杂[4.4]螺环化合物，再通过手性拆分分离得到产品，其反应进程如下所示：具体采用以下步骤：(1)以高炔丙醇为原料在三乙胺的条件下对羟基进行对甲苯磺酰基(Ts)保护得到化合物3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂2；(2)化合物3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂2在碱性条件下对环丁酮进行1,2-加成得到化合物4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂3；(3)化合物4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂3进行取代反应得到化合物4-苄胺-1-丁炔环丁醇4；(4)化合物4-苄胺-1-丁炔环丁醇4在催化剂的作用下发生Semipinacol重排反应得到消旋氮杂[4.4]螺环化合物1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮5；(5)化合物1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮5在钯/碳作用下先脱除苄基(Bn)保护基得到化合物1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮6，在手性拆分剂酒石酸作用下进行第一次粗分离得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐，利用氢氧化钠碱化，再用手性拆分剂樟脑磺酸进行二次拆分得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐；(6)对(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐进行碱化和保护制备得到(S)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮(S)-9与(R)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮(R)-9。步骤(1)中控制温度为0℃到室温、按照高炔丙醇，三乙胺及对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1-1.5:1.5-2混合反应10-12h。步骤(2)中控制反应温度为-78～0℃，在正丁基锂的作用下进行加成反应，3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂与环丁酮的摩尔比为1:1～1.2。步骤(3)中利用苄胺在60-90℃的条件下对4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂进行取代反应，反应过程中添加过量的碱去中和产生的酸性物质，苄胺与对4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂的摩尔比为1:1.2～1.5。步骤(4)中所述的催化剂为三苯基磷氯化金，4-苄胺-1-丁炔环丁醇在催化剂加入量为0.1-1mol％的条件下，控制反应温度为40-60℃加热反应1-2h。步骤(5)中利用酒石酸进行粗分离，在室温下，将1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮等摩尔量的酒石酸加入到丙酮中反应6-10h。步骤(5)中利用樟脑磺酸进行二次拆分，在室温下，将与(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐碱化后与等摩尔量的(L)-樟脑磺酸加入到异丙醇中反应6-10h；将与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐碱化后与等摩尔量的(D)-樟脑磺酸加入到异丙醇中反应6-10h。步骤(6)在碱性条件下，加入酸酐或酰氯等，反应2-24h。1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮，碱与酸酐或酰氯等保护试剂的摩尔比为1:1.5～3:1.2～1.5，制备得到的产物中的R基为Boc,Bn,Ts,PhCO、烷基、芳基、磺酰基或酰基等。与现有技术相比，本专利技术采用Semipinacol重排反应/手性拆分的方法得到(S)-9和(R)-9，路线较短，无需柱层析分离纯化，且可以大规模制备，可重复性较好，具有很好的研究价值和工业应用前景。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，以高炔丙醇为原料，经过羟基保护,1,2加成,取代反应，通过semipinacol重排的方法构筑消旋氮杂[4.4]螺环化合物，再通过手性拆分分离得到产品，具体采用以下步骤：(1)以高炔丙醇为原料，控制温度为0℃到室温、按照高炔丙醇，三乙胺及对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1-1.5:1.5-2混合反应10-12h，从而在三乙胺的条件下对高炔丙醇的羟基进行对甲苯磺酰基(Ts)保护得到化合物3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂；(2)控制反应温度为-78～0℃，在正丁基锂的作用下进行加成反应，其中3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂与环丁酮的摩尔比为1:1～1.2，制备得到4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂；(3)利用苄胺在60-90℃的条件下对4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂进行取代反应，反应过程中添加过量的碱去中和产生的酸性物质，苄胺与对4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂的摩尔比为1:1.2～1.5，通过取代反应得到化合物4-苄胺-1-丁炔环丁醇；(4)化合物4-苄胺-1-丁炔环丁醇在催化剂三苯基磷氯化金，催化剂加入量为0.1-1mol％的条件下，控制反应温度为40-60℃加热1-2h发生Semipinacol重排反应得到消旋氮杂[4.4]螺环化合物1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮；(5)1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮在钯/碳作用下先脱除苄基(Bn)保护基得到化合物1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮6，在手性拆分剂酒石酸作用下进行第一次粗分离在室温下，将1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮等摩尔量的酒石酸加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
1‑氮杂螺[4.4]壬烷‑6‑酮的制备方法，其特征在于，该方法以高炔丙醇为原料，经过羟基保护，1,2加成，取代反应，通过semipinacol重排的方法构筑消旋氮杂[4.4]螺环化合物，再通过手性拆分分离得到产品。

【技术特征摘要】
1.1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，该方法以高炔丙醇为原料，经过羟基保护，1,2加成，取代反应，通过semipinacol重排的方法构筑消旋氮杂[4.4]螺环化合物，再通过手性拆分分离得到产品。2.根据权利要求1所述的1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，该方法采用以下步骤：(1)以高炔丙醇为原料在三乙胺的条件下对羟基进行对甲苯磺酰基(Ts)保护得到3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂；(2)3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂在碱性条件下对环丁酮进行1,2-加成得到4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂；(3)4-(1-羟基环丁基)-3-丁炔-1-对甲苯磺酰脂进行取代反应得到4-苄胺-1-丁炔环丁醇；(4)4-苄胺-1-丁炔环丁醇在催化剂三苯基膦氯化金的作用下发生Semipinacol重排反应得到消旋氮杂[4.4]螺环化合物1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮；(5)1-苄基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮在钯/碳作用下先脱除苄基(Bn)保护基得到1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮，在手性拆分剂酒石酸作用下进行第一次粗分离得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐，利用氢氧化钠碱化，再用手性拆分剂樟脑磺酸进行二次拆分得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐；(6)对(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐进行碱化和保护制备得到(S)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮与(R)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮。3.根据权利要求2所述的1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，步骤(1)中控制温度为0℃到室温、按照高炔丙醇，三乙胺及对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1-1.5:1.5-2的比例混合反应10-12h。4.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：田金淼，涂永强，陈志华，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31