用于治疗靶向聚集的肽的创伤性脑损伤的方法技术

一种预防、减轻或治疗个体中创伤性脑损伤的方法，包括向所述个体施用治疗有效的和生理学可用的量的能够减少脑中一种或多种肽的一种或多种聚集形式的量的试剂。能够减少脑中一种或多种肽的一种或多种聚集形式的量的试剂适合在预防、减轻或治疗创伤性脑损伤中使用。一种用于预测创伤性脑损伤后个体的并发症的风险的方法，包括检测个体的脑中创伤性脑损伤事件产生的倾向于聚集的一种或多种肽的一种或多种聚集形式，其中脑中这些聚集的增加的水平表示增加的并发症风险。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗靶向聚集的肽的创伤性脑损伤的方法
本专利技术涉及创伤性脑损伤的预防、减轻、治疗和诊断。
技术介绍
急性脑损伤(缺血性或出血性)涵盖了一组常见病症，其包括例如创伤性脑损伤(TBI)、缺氧和中风，从而导致严重的病理后果。TBI是15和30岁之间的人中最常见的致死和致残原因。最严重的损伤可以导致长期无意识的病症。10至15％的重度TBI患者处于植物状态允许离开急救护理(Levin等人,1991ArchNeurol；48:580-5)。23项欧洲报告中来自丹麦、瑞典、芬兰、葡萄牙、德国的全国性研究和来自挪威、瑞典、意大利、瑞士、西班牙、丹麦、爱尔兰、英国和法国内部的区域性研究的发现报道了每100,000人中约235人的总住院加致死TBI发病率(Tagliaferri等人,ActaNeurochir(Wien).2006；148:255-68)。在该研究中，报道了每100,000人中约15人的平均死亡率。对创伤性脑损伤病理发生的不完全理解使得无法建立严格的事件时间顺序。最常提出的细胞机制是弥漫性轴索损伤，其与几个生理学过程中的变化有关。改变的蛋白质稳态是其中最显而易见的，这是因为经常在组织病理学水平观察到不同的蛋白聚集。有趣地，由于两种条件中相同的蛋白聚集体，在特发性神经变性和由于损伤的神经变性途径之间存在重叠。已在1/3不具有先前存在的临床痴呆病或认知缺陷症状的致死性TBI患者中发现了处于Aβ斑和轴索内Aβ沉积形式的淀粉状蛋白-β(Aβ)(Roberts等人,JNeurolNeurosurgPsychiatry.1994；57:419-25)。不考虑他们的年龄，早在严重脑损伤后2小时，在30％存活者的脑中可溶性Aβ肽水平的升高并且淀粉状斑的沉积是明显的(Ikonomovic等人,ExpNeurol2004；190:192-203)。在重症监护室中，脑内微渗析通常用于在神经外科手术程序后监控患者。除了其它应用，脑微渗析已在临床上用于检测代谢病变的早期病征，其可以提供急性脑损伤后继发性损害的早期危险病征。微渗析导管同时已用于测量Aβ水平。当患者神经学状态改善时，Aβ的脑间质液水平增加。当患者临床稳定时，Aβ水平保持稳定(Magnoni等人,ArchNeurol2010；67:1068-73)。还出现了当患者神经学状态恶化时，Aβ浓度降低。脑中Aβ的间质液水平还与代谢变化有关：Aβ的低间质液水平与高大脑乳酸盐-丙酮酸盐比值以及低大脑葡萄糖水平有关。像一些其它蛋白一样，Aβ具有自结合的能力并且可以形成不同的组装体，其范围从二聚体至具有不同尺寸的寡聚物，包括原纤维(其是较大的可溶性寡聚物)至不溶性原纤维聚集体。先前，将脑中淀粉状斑中Aβ原纤维的形成和积累与神经退行性疾病(具体地阿尔茨海默氏病)相联系。然而，由于脑的生化分析已显示Aβ的非原纤维形式的浓度与突触丧失和痴呆病的存在良好相关，因此近期数据表明了Aβ的非原纤维和可溶性毒性物质更重要的作用。因此，大量工作已集中在基于靶向一种或多种Aβ物质，包括可溶性以及不溶性物质的治疗剂，用于阿尔茨海默氏病的疗法的发展上。在大多数情况下，所提议的治疗剂特异性较差并且靶向单体和/或多种可溶性聚集体以及不溶性聚集体形式。因此，过去几年中已在文献中公开了以不同特异性程度靶向不同Aβ形式的大量抗体。WO02/03911描述了在某些神经退行性疾病，具体地阿尔茨海默氏病的发展中特别重要的Aβ原纤维，并且如WO05/123775和WO07/108756中所公开的，产生了对Aβ原纤维具有高亲合力和选择性的抗体。这种抗体现已处于阿尔茨海默氏病治疗的临床试验中。
技术实现思路
在一个实施方式中，本专利技术涉及预防、减轻或治疗个体中创伤性脑损伤的方法。方法包括向所述个体施用治疗有效的和生理学可用的量的能够减少脑中一种或多种肽的一种或多种聚集形式的量的试剂。在另一个实施方式中，本专利技术涉及能够减少脑中一种或多种肽的一种或多种聚集形式的量的试剂，用于预防、减轻或治疗创伤性脑损伤的用途。在另一个实施方式中，本专利技术涉及用于在创伤性脑损伤之后判断个体的并发症的风险的方法，其包括检测个体的脑中创伤性脑损伤事件产生的倾向于聚集的一种或多种肽的一种或多种聚集形式，其中脑中这些聚集体水平的增加表示并发症风险增加。参考详细说明，本专利技术的其它实施方式、方面和优势将是显而易见的。附图说明图1A和图1B示出了如实施例中描述的原纤维和寡聚物Aβ的结合。图1A示出了通过mAb158夹层ELISA检测的患者样品中原纤维Aβ的水平。每个柱代表了对两种不同情况实施的两次ELISA实验的平均值和标准偏差(SD)。图1B示出了通过mAb82E1夹层ELISA检测的患者样品中寡聚物Aβ的水平。每个柱代表了对两种不同情况实施的两次ELISA实验的平均值和SD。不存在柱表示值低于测定的检测限。图2A和图2B示出了如实施例中描述的单体Aβ40和42的结合。图2A示出了通过中区mAb4G8检测的总单体Aβx-40和x-42的水平(N末端截短和全长单体，其中至少分别存在氨基酸40和42)。每个柱代表了对两种不同情况实施的两次ELISA实验的平均值和SD。来自阿尔茨海默氏病(AD)样品组的值中的6个超出范围，并且作为替代在每个柱的上方显示为每mg总蛋白中多至数千pg。图2B示出了通过N末端mAb6E10检测的全长单体Aβ1-40和1-42的水平。每个柱代表来自1次ELISA实验的平均值，并且SD示出了ELISA重复孔之间的变化。来自AD样品组的值中的4个超出范围，并且作为替代在每个柱的上方显示为每mg总蛋白中多至数千pg。在大部分样品中，Aβ38(其中至少存在氨基酸X-38的Aβ肽)的水平低于检测(数据未显示)。具体实施方式脑中的某些肽已被鉴别为易于由于急性脑损伤而趋于聚集。所形成的聚集体，具体地毒性聚集体对生命机能损伤提供了严重作用，该生命机能损伤是急性期中已存在的最常见的结果。根据本专利技术提供了用于急性治疗和诊断的靶向这些肽的前体、肽本身或其聚集形式的方法和方式。因此，为了达到消除或显著减少脑中聚集体的量的目标，对于疗法的一些可能性是可用的。具体地，本专利技术的实施方式、方法和试剂靶向淀粉状蛋白-β(Aβ)、α-突触核蛋白和/或τ肽和/或τ肽衍生物，例如，P-τ，和/或这些肽的寡聚形式，如原纤维。在本专利技术公开内，原纤维是指较大的可溶性寡聚物。在具体的实施方式中，原纤维具有大于100kDa表观分子量。在更具体的实施方式中，原纤维具有大于100kDa的表观分子量，并且具有直径4-11nm且长度小于200nm的曲线结构。例如，通过Walsh等人,TheJournalofBiologicalChemistry,272(35):22364-22372(1997)和Walsh等人,TheJournalofBiologicalChemistry,274(36):25945-25952(1999)描述了这些原纤维，以上两篇文献均作为参考并入本文。在更具体的实施方式中，本专利技术的方法和试剂靶向神经毒性的Aβ原纤维。根据本专利技术具体的实施方式，通过使用抗包含这种肽的一种或多种物质的抗体实现了对创伤性脑损伤的预防、减轻、治疗和/或诊断。在本专利技术中，将使用术语肽，而科学文献有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防、减轻或治疗个体中创伤性脑损伤的方法，包括向所述个体施用治疗有效的且生理学可用的量的能够减少脑中一种或多种肽的一种或多种聚集形式的量的试剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.21 US 62/195,183;2016.01.29 US 62/288,8131.一种预防、减轻或治疗个体中创伤性脑损伤的方法，包括向所述个体施用治疗有效的且生理学可用的量的能够减少脑中一种或多种肽的一种或多种聚集形式的量的试剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述创伤性脑损伤是急性脑损伤事件的结果。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述创伤性脑损伤是物理脑损伤事件的结果。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述创伤性脑损伤是由中风或缺氧引起的脑损伤的结果。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述一种或多种肽选自由Aβ肽、α-突触核蛋白肽和τ-肽组成的组。6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述肽的一种或多种聚集形式是处于原纤维形式的聚集的Aβ肽。7.根据权利要求1或6中任一项所述的方法，其中所述试剂是抗体。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗体结合Aβ原纤维。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述创伤性脑损伤是轻度创伤性脑损伤。10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述创伤性脑损伤是中度创伤性脑损伤。11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述创伤性脑损伤是重度创伤性脑损伤。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述个体是载脂蛋白E4等位基因的携带者。13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述个体具有载脂蛋白E3/E4或载脂蛋白E4/E4基因型。14.一种能够减少脑中一种或多种肽的一种或多种聚集形式的量的试剂，用于在预防、减轻或治疗创伤性脑损伤中应用。15.根据权利要求14所述的用于应用的试剂，其中所述创伤性脑损伤是急性脑损伤事件的结果。16.根据权利要求14所述的用于应用的试剂，其中所述创伤性脑损伤是物理脑损伤事件的结果。17.根据权利要求14所述的用于...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉尔斯·兰费尔特，汉斯·巴孙，埃里克·罗尔曼·瓦拉，
申请(专利权)人：生命北极神经科学公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE