The present invention relates to novel monoclonal antibodies against alpha synuclein. Can treat synucleinopathies using these antibodies, such as Parkinson's disease (including idiopathic Parkinson's disease and hereditary form), diffuse Louis disease (DLBD), the Louis variant of Alzheimer's disease (LBV), combination of Alzheimer's and Parkinson's disease, pure autonomic failure and multiple system atrophy.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗突触核蛋白病的药剂、用途和方法专利
:本专利技术涉及一类新型的、特异性结合α-突触核蛋白的单克隆抗体,还涉及将这些分子及其α-突触核蛋白结合片段用于治疗和诊断突触核蛋白病的方法。序列表的引用:本申请包括一个或多个序列表(依照37C.F.R.1.821等等),其是以计算机可读介质形式公开的(文件名:0992_ST25.txt,创建于2016年6月22日,并且大小为44kB),将该文件通过引用以其全部内容并入本文。专利技术背景:突触核蛋白病(synucleinopathy),也称为路易体疾病((LBD),其特征在于用显微镜可见路易体(LB)和/或路易神经突(其中蛋白α-突触核蛋白是主要组分)的细胞内蛋白聚集体的沉积(耶林格尔((Jellinger),运动障碍(MovDisord)2012年1月;27(1):8-30;麦克凯斯(McKeith)等人,神经病学(Neurology)(1996)47:1113-24)。突触核蛋白病包括帕金森氏病(PD)(包括帕金森氏病的特发性和遗传性形式)和弥漫性路易体(DLB)病(也称为路易体痴呆(DLB),阿耳茨海默病的路易体变异(LBV),组合型阿耳茨海默和帕金森氏病(CAPD),纯自主神经衰竭(PAF)和多系统萎缩(MSA;例如橄榄体脑桥小脑萎缩,纹状体黑质变性和希—德二氏综合征))。突触核蛋白病经常具有多巴胺能黑质纹状体系统的变性,造成帕金森病中的核心运动缺陷(僵硬、运动过慢、静止性震颤),但是在与非运动功能障碍(例如痴呆和自主神经系统缺陷)关联的中枢、外周和自主神经系统和脑区以及其他器官中还存在路易体和营养不 ...
【技术保护点】
一种能够特异性结合至人α‑突触核蛋白的单克隆抗体,其中所述抗体结合氨基酸112‑117(人α‑突触核蛋白(SEQ ID NO:10)的SEQ ID NO:9(ILEDMP))内的表位,或其结合所述表位的抗原结合片段。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.13 GB 1512203.91.一种能够特异性结合至人α-突触核蛋白的单克隆抗体,其中所述抗体结合氨基酸112-117(人α-突触核蛋白(SEQIDNO:10)的SEQIDNO:9(ILEDMP))内的表位,或其结合所述表位的抗原结合片段。2.根据权利要求1所述的单克隆抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体能与包含SEQIDNO:8的轻链可变域和SEQIDNO:7、30、31或32的重链可变域的抗体竞争结合所述表位。3.一种根据权利要求1所述的、能特异性结合氨基酸112-115(人α-突触核蛋白(SEQIDNO:10)的SEQIDNO:9(ILED))内的表位的单克隆抗体,或其结合所述表位的抗原结合片段。4.根据权利要求1或3所述的单克隆抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体能与包含SEQIDNO:26的重链可变域和SEQIDNO:27的轻链可变域的抗体竞争结合所述表位。5.根据前述权利要求中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段,包含或由完整的抗体组成。6.根据前述权利要求中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段,其中该单克隆抗体是选自下组,该组由以下各项组成:亚型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的抗体。7.根据前述权利要求中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段,包含或由抗原结合片段组成,该抗原结合片段是选自下组,该组由以下各项组成:Fv片段(如单链Fv和二硫化物键合的Fv)、Fab样片段(如Fab片段、Fab’片段和F(ab)2片段)和域抗体(如单VH可变域或VL可变域)。8.根据前述权利要求中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段,其中该抗体或抗原结合片段展现出以下特性中的一种或多种:a)对于α-突触核蛋白的结合亲和力(KD),该结合亲和力在0.5-10nM之间,例如1-5nM或1-2nM;b)抑制α-突触核蛋白原纤维的蛋白酶截短的能力;c)在F28-snca转基因小鼠中逆转基础突触传导的损伤的能力;d)如通过体内微透析测量的,在小鼠海马体内降低α-突触核蛋白的水平的能力;e)当长期给予时,在帕金森氏病的大鼠模型中恢复运动功能的能力;f)预防α-突触核蛋白播种(例如在体外和/或在帕金森氏病小鼠模型中不可溶性磷酸化α-突触核蛋白的积累)的能力;和/或g)在人脑中结合截短的α-突触核蛋白的能力。9.根据以上权利要求中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合片段,是一种人的、人源化的、重组的或嵌合的抗体。10.一种单克隆抗体或根据权利要求1-2和5-9中任一项所述的单克隆抗体,或其片段,包含:(a)具有SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链CDR1;(b)具有SEQIDNO:2的氨基酸序列的重链CDR2;(c)具有SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链CDR3;(d)具有SEQIDNO:4的氨基酸序列的轻链CDR1;(e)具有SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR2;和(f)具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链CDR3。11.根据权利要求10所述的单克隆抗体,包含SEQIDNO:7的重链可变域或SEQIDNO:8的轻链可变域。12.根据权利要求11所述的单克隆抗体,包含由SEQIDNO:7的可变域组成的重链和由SEQIDNO:8的可变域组成的轻链。13.一种单克隆抗体或根据权利要求1-2和5-9中任一项所述的单克隆抗体,或其片段,包含:(a)具有SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链CDR1;(b)具有SEQIDNO:33的氨基酸序列的重链CDR2;(c)具有SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链CDR3;(d)具有SEQIDNO:4的氨基酸序列的轻链CDR1;(e)具有SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR2;和(f)具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链CDR3。14.根据权利要求13所述的单克隆抗体,包含SEQIDNO:30的重链可变域或SEQIDNO:8的轻链可变域。15.根据权利要求14所述的单克隆抗体,包含由SEQIDNO:30的可变域组成的重链和由SEQIDNO:8的可变域组成的轻链。16.一种单克隆抗体或根据权利要求1-2和5-9中任一项所述的单克隆抗体,或其片段,包含:(a)具有SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链CDR1;(b)具有SEQIDNO:34的氨基酸序列的重链CDR2;(c)具有SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链CDR3;(d)具有SEQIDNO:4的氨基酸序列的轻链CDR1;(e)具有SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR2;和(f)具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链CDR3。17.根据权利要求16所述的单克隆抗体,包含SEQIDNO:31的重链可变域或SEQIDNO:8的轻链可变域。18.根据权利要求17所述的单克隆抗体,包含由SEQIDNO:31的可变域和SEQIDNO:8的可变域组成的重链。19.一种单克隆抗体或根据权利要求1-2和5-9中任一项所述的单克隆抗体,或其片段,包含:(a)具有SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链CDR1;(b)具有SEQIDNO:35的氨基酸序列的重链CDR2;(c)具有SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链CDR3;(d)具有SEQIDNO:4的氨基酸序列的轻链CDR1;(e)具有SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR2;和(f)具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链CDR3。20.根据权利要求19所述的单克隆抗体,包含SEQIDNO:32的重链可变域或SEQIDNO:8的轻链可变域。21.根据权利要求20所述的单克隆抗体,包含由SEQIDNO:32的可变域和SEQIDNO:8的可变域组成的重链。22.一种单克隆抗体或根据权利要求1、3和5-9中任一项所述的单克隆抗体,或其片段,包含:(a)具有SEQIDNO:20的氨基酸序列的重链CDR1;(b)具有SEQIDNO:21的氨基酸序列的重链CDR2;(c)具有SEQIDNO:22的氨基酸序列的重链CDR3;(d)具有SEQIDNO:23的氨基酸序列的轻链CDR1;(e)具有SEQIDNO:24的氨基酸序列的轻链CDR2;和(f)具有SEQIDNO:25的氨基酸序列的轻链CDR3。23.根据权利要求22所述的单克隆抗体,包含SEQIDNO:26的重链可变域或SEQIDNO:27的轻链可变域。24.根据权利要求23所述的单克隆抗体,包含由SEQIDNO:26的可变域和SEQIDNO:27的可变域组成的重链。25.一种包含根据以上权利要求中任一项所述的单克隆抗体的制剂,其中所述制剂基本上不含天然产生的抗体,所述天然产生的抗体不能结合到α-突触核蛋白或不实质上改变该制剂的抗α-突触核蛋白功能性,所述功能性选自下组,该组由以下各项组成:(i)该抗α-突触核蛋白抗体对α-突触核蛋白的结合亲和力(KD);(ii)该抗α-突触核蛋白抗体抑制α-突触核蛋白原纤维的蛋白酶截短的能力;(iii)在F28-snca转基因小鼠中该抗α-突触核蛋白抗体逆转基础突触传导的损伤的能力;(iv)如通过体内微透析测量的,该抗α-突触核蛋白抗体降低小鼠海马体内α...
【专利技术属性】
技术研发人员:P·卡尔伦基,K·福,L·B·韦斯特拉格,AL·贝里斯特伦,F·索蒂,D·萨蒂恩,E·范登布林克,P·帕伦,R·拉德马克,T·温克,I·J·马里克,L·C·P·蒙特西尼奥,
申请(专利权)人:H隆德贝克有限公司,
类型:发明
国别省市:丹麦,DK
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