DDS化合物及其测定方法技术

本发明专利技术涉及包括糖化合物修饰的羧基Ｃ↓［１－４］烷基葡聚糖多元醇以及该羧基Ｃ↓［１－４］烷基葡聚糖多元醇上结合的药物化合物残基的ＤＤＳ化合物，以及高分子载体和药物化合物残基通过包含肽键结合的２至８个氨基酸的间隔区结合的ＤＤＳ化合物的测定方法，包括用肽酶处理该ＤＤＳ化合物，测定所得水解产物的步骤。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及糖化合物修饰的羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇与抗肿瘤药等药物化合物结合的DDS化合物(DDS药物释放系统)。另外，本专利技术还涉及高分子载体与抗肿瘤药等药物化合物结合的DDS化合物的测定方法。
技术介绍
肺癌和消化器官癌等实体瘤或白血病等血液癌的治疗时使用的抗肿瘤药通过静脉给药或口服给药等给药途径全身给药后，向特定的肿瘤部位移行，阻碍或抑制癌细胞的增殖，发挥治疗效果。但是，有时全身给药的抗肿瘤药迅速被肝脏、网膜内脏器从血中摄取，或迅速从尿中排泄，导致血中浓度下降，不能充分向肿瘤部位移行。另外，由于通常的抗肿瘤药自身向肿瘤部位的移行选择性(肿瘤选择性)低，导致抗肿瘤药没有遗漏地分布到全身的各种细胞或组织中，对正常的细胞或组织也产生细胞毒作用，因此存在非常高频率地发生呕吐、发热或脱毛等副作用的问题。因此，需要开发使抗肿瘤药有效地而且选择性地向肿瘤部位移行的手段。作为这种手段之一，提出了使用具有羧基的多糖化合物为高分子载体，使抗肿瘤药与该高分子载体结合，延迟抗肿瘤药在血中的消失，同时提高对癌组织的靶向性的方法。例如，国际公开WO94/19376号中公开了肽链(氨基酸数为1～8)结合在具有羧基的多糖的羧基上，进一步通过该肽链结合多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素C或博莱霉素等的DDS化合物。另外，特公平7-84481号公报中公开了通过希夫碱或酰胺键将上述抗肿瘤药引入羧甲基化的甘露葡聚糖衍生物的DDS化合物。这些DDS化合物(有时也称为“药物复合体”)的特征在于，与单独使用结合在高分子载体上的抗肿瘤药的场合相比，具有优良的抗肿瘤效果，同时也减轻了毒性、副作用。本专利技术人提供了多糖化合物等高分子载体和抗肿瘤药等药物化合物通过1至8个氨基酸构成的间隔区(spacer)结合，可以使抗肿瘤药等药物化合物部位选择性地向目的组织移行的DDS化合物(国际公开WO97/46260号)。另外，还发现羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇作为高分子载体具有非常优良的性质，提供了含有羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇作为高分子载体的DDS化合物(上述国际公开)。此外，关于使用多元醇化多糖化合物作为高分子载体的DDS化合物的有关技术，已有“有关多糖-肽-多柔比星复合体的研究·多糖化合物在血液中的稳定性与抗肿瘤效果的关系”(第10回日本DDS学会讲演要旨集，279，1994)；“有关多糖-肽-多柔比星复合体的研究·体内动态与抗肿瘤效果”(第9回日本药物动态学会年会讲演要旨集，292，1994)；第19回研究开发动向学术讨论会(药品机构主办)要旨集，D-9，1995；以及“有关通过多糖载体将药物送达肿瘤的研究”(第12回胶体·界面技术专题论文集，日本化学会，讲演要旨集，51，1995)等报道。作为提高多糖化合物等高分子载体的脏器靶向性的方法，已知糖修饰聚谷氨酸衍生物(特开平5-178986号)、糖修饰聚赖氨酸衍生物(特开平5-222187号公报)、聚-ε-取代-L-赖氨酸的D吡喃半乳糖基-葡萄糖酸衍生物(特开平7-70311号公报)、糖修饰聚-ε-取代-L-谷氨酸衍生物(特开平7-228688号公报)、通过连结物(linker)使糖化合物结合的多糖化合物(特开平8-85703号公报)以及葡萄糖基-蛋白衍生物(特开平9-118699号公报)等。但是，目前尚未报道提高利用羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇作为高分子载体的DDS化合物的脏器靶向性的方法。另一方面，在临床上使用高分子载体和药物化合物的残基通过包含低聚肽的间隔区结合的DDS化合物时，必须准确测定DDS化合物自身的血药浓度，另外为了确定适当的给药量或检测产品的批量差，必须准确测定DDS化合物中引入的抗肿瘤药等药物化合物残基的含量。以前，DDS化合物的血药浓度测定或DDS化合物的药物化合物残基的含量测定是以药物化合物发出的荧光或UV吸收为指标，不从DDS化合物上分离出药物化合物或该药物化合物上结合一部分间隔区的化合物，直接测定DDS化合物自身。另外，也提出了测定DDS化合物自身的NMR的方法，以及用酸处理DDS化合物测定生成的分解物的方法。但是，药物化合物对酸不稳定时，不能利用通过酸处理等对分解物进行定量的方法，而且采用NMR测定的定量存在准确度低的问题。另外，DDS化合物中存在的药物化合物残基的UV吸收受高分子载体或肽间隔区的影响，与药物化合物自身相比，有时最大波长会发生位移或摩尔吸光系数会发生改变，因此准确测定DDS化合物中引入的药物化合物残基的含量一般是很困难的。而且，用NMR测定的方法或通过UV吸收对投给生物体的组织中的DDS化合物进行定量也是非常困难的。专利技术公开本专利技术的课题在于提供一种提高含有羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇作为高分子载体的DDS化合物的脏器靶向性(例如对肝脏的靶向性等)的手段，提供一种具有上述特征的DDS化合物。本专利技术的另一课题在于提供一种作为具有上述特征的DDS化合物的制备用原料有用的多糖化合物。本专利技术的另一课题在于提供一种高分子载体与药物化合物的残基通过包含低聚肽的间隔区结合的DDS化合物的测定方法。更具体地说，本专利技术的课题在于提供准确测定DDS化合物自身或DDS化合物中引入的抗肿瘤药等药物化合物残基的含量的方法。进一步具体地说，本专利技术的课题在于提供一种可以准确地定量给药的DDS化合物的血药浓度或组织内浓度，或者可以准确地定量DDS化合物中引入的药物化合物残基的含量的测定方法。本专利技术人为了解决上述课题进行了悉心地研究，发现如果使用经糖化合物修饰的羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇作为高分子载体，可以制备脏器靶向性非常高的DDS化合物，特别是含有结合了半乳糖的羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇的DDS化合物具有优良的肝脏靶向性。另外，本专利技术人还发现用肽酶处理高分子载体与药物化合物残基通过包含低聚肽的间隔区结合的DDS化合物，测定所得的水解产物，可以准确而且简便的定量DDS化合物的血药浓度和DDS化合物中引入的药物化合物残基的含量。基于上述发现完成了本专利技术。也就是说，本专利技术提供一种DDS化合物，其包括糖化合物修饰的羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇以及该羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇上结合的药物化合物残基。按照本专利技术的优选方式，能够提供糖化合物修饰的羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇与药物化合物残基通过间隔区结合的上述DDS化合物；间隔区为1个氨基酸或通过肽键结合的2至8个氨基酸的上述DDS化合物；糖化合物修饰的羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇为糖化合物和羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇通过连结物结合的物质的上述DDS化合物；以及糖化合物修饰的羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇是通过连结物用糖化合物进行簇形(cluster)修饰的物质的上述DDS化合物。另外，本专利技术还提供一种可以通过使药物化合物残基结合在羧基C1-4烷基部分的一部分羧基被糖化合物修饰的羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇上而制备的DDS化合物。按照本专利技术的优选方式，能够提供使该羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇与药物化合物残基通过间隔区结合可以制备的上述DDS化合物；以及通过使药物化合物残基结合在使糖化合物或糖化合物结合的连结物与羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇的羧基C1-4烷基部分的一部分羧基结合制得的该羧基C1-4烷基葡聚糖多元醇上可以制备的上述DDS本文档来自技高网...

【技术保护点】
高分子载体和药物化合物残基通过包含肽键结合的２至８个氨基酸的间隔区结合的ＤＤＳ化合物的测定方法，包括用肽酶处理该ＤＤＳ化合物，测定所得水解产物的步骤。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：洲崎浩，井上和泓，久我洋，池田政浩，盐濑能伸，是永博，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]