The invention discloses a preparation method for prednisolone, taking Formula 1 as starting material, and successively through biological transformation, oxidation, esterification, reduction and hydrolysis to get prednisolone. The advantages of this technology are: the raw material is easy to get, the route is concise, no expensive excipients, and the yield is high. It effectively solves the technical problems of preparing prednisolone, such as long process route, low yield, many by-products, high cost and unfriendly environment.
【技术实现步骤摘要】
一种泼尼松龙的制备方法
本专利技术涉及甾体化合物的一种制备方法,尤其是涉及泼尼松龙的制备,属于制药
技术介绍
泼尼松龙属于肾上腺糖皮质激素类药物,具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用,主要用于严重的细菌感染和严重的过敏性疾病、各种血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、严重皮肤病、器官移植的免疫排斥反应、肿瘤治疗及对糖皮质激素敏感的眼部炎症等。目前泼尼松龙的制备方法主要有以下几种:方法一:.以氢化可的松为起始原料,利用简单节杆菌生物脱氢。该方法转化率较低,一般不超过80%,例如见先灵公司(schering)专利US2837464A1和US3134718A1介绍了以氢化可的松为起始原料,利用简单节杆菌(corynebacteri-umsimplex)生物脱氢得到泼尼松龙,收率仅为67.9%,而且后期提取纯化困难,生产周期长,影响因素多,结果不稳定;方法二:以醋酸拨尼松为起始原料,利用羰基保护剂(主要是脲类)经C3和C20位的酮羰基保护,利用硼氢化物对C11位的酮羰基进行还原,然后对C3和C20位上的保护基去保护以及酸性水解,得到拨尼松龙。例如专利CN1361108A以醋酸泼尼松为原料,以盐酸氨基脲为保护基,经四氢铝锂还原,水解制备泼尼松龙。虽然此路线应用广泛,但是由于在反应过程中,存在酮羰基的选择性保护,且副产物不易分离,严重影响了产品的收率和纯度;方法三:专利CN101397324A和CN103387595A都以17α-羟基-1,4,9-三烯-孕甾-3,20-二酮为起始底物,经过9,11和21位改造,得到泼尼松龙,但其11位β羟基是溴羟反应引入,还需 ...
【技术保护点】
一种泼尼松龙的制备方法,其特征在于以式1化合物为起始物,依次经过生物转化、氧化、酯化、还原、水解,得到泼尼松龙,具体路线如下:
【技术特征摘要】
1.一种泼尼松龙的制备方法,其特征在于以式1化合物为起始物,依次经过生物转化、氧化、酯化、还原、水解,得到泼尼松龙,具体路线如下:步骤一:以式1化合物为起始物,经赭曲霉Aspergillusochraceus和简单节杆菌Arthrobactersimplex混合一步发酵得到式2化合物。2.如权利要求1所述的一种泼尼松龙的制备方法,其特征在于:步骤一:以式1化合物为起始物,经赭曲霉AspergillusochraceusATCC18500和简单节杆菌ArthrobactersimplexAS1.754混合一步发酵得到式2化合物;步骤二:在非质子性有机溶剂中,以DMSO为氧化剂和有机碱、二氯磷酸苯酯及哌啶类氮氧自由基存在条件下,式2化合物发生氧化反应生成式3化合物;步骤三:式3化合物与酯化试剂在碱催化剂存在下反应得到式4化合物;步骤四:式4化合物与还原剂在非酯类溶剂中反应得到式5化合物,所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种;反应体系中还添加了金属盐,所述金属盐选自二价钙盐、二价镁盐、二价锌盐、二价铜盐、二价钴盐、二价铬盐、四价钛盐、三价铈盐中的一种或多种;所述非酯类溶剂为质子溶剂或其他非酯类有机溶剂与质子溶剂的混合溶剂;步骤五:式5化合物在碱性条件下水解得到泼尼松龙。3.如权利要求2所述的一种泼尼松龙的制备方法,其特征在于:步骤一:简单节杆菌的接种量为5%-15%,赭曲霉的接种量为5%-20%;步骤二:所述哌啶类氮氧自由基选自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基中至少一种;步骤三:所述的酯化试剂是醋酸酐或醋酰氯;步骤四:所述金属盐选自二价镁盐、二价锌盐、四价钛盐、三价铈盐、二价钙盐中的一种或多种;步骤五:所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种。4.如权利要求3所述的一种泼尼松龙的制备方法,其特征在于:步骤一:简单节杆菌的接种量为10%,赭曲霉的接种量为...
【专利技术属性】
技术研发人员:赵春霞,张杰,王淑丽,
申请(专利权)人:天津金耀集团有限公司,
类型:发明
国别省市:天津,12
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