一种咪唑酮衍生物在制备抗登革热病毒的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种咪唑酮衍生物在制备抗登革热病毒的药物中的应用，所述咪唑酮衍生物的结构式为：

Application of imidazolone derivatives in the preparation of drugs against dengue virus

The present invention provides an application of imidazolone derivative in the preparation of a drug against dengue virus. The structure of the imidazolone derivative is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种咪唑酮衍生物在制备抗登革热病毒的药物中的应用
本专利技术涉及药学领域，更具体地，涉及一种咪唑酮衍生物在制备抗登革热病毒的药物中的应用。
技术介绍
登革热(Denguefever)是由登革热病毒(Denguevirus,DENV)引起的一种急性传染病，最初发生于热带地区。DENV是一种通过蚊子传播的黄病毒(flavivirus)，据统计，其感染每年会导致5000万到1亿的登革热病例，全世界约有25亿人会受到这种病毒感染的威胁。感染DENV后一般无明显症状，即隐性感染，仅部分患者出现程度不一的临床表现，轻者可表现为发热、呕吐头痛、关节痛、肌肉痛、皮疹及白细胞减少等，大多属于自限性，因DENV可引起骨痛等特殊症状，登革热(denguefever，DF)又被称为骨痛热；重度患者可引发DF、登革出血热、登革休克综合征、器官衰竭、血浆渗出甚至死亡。二次感染异种DENV后，即使再感染第三种甚至第四种血清型DENV，出现有症状登革疾病的情况并不常见。然而，到目前为止，临床上还没有有效的药物来预防或治疗登革热病毒的感染。加之为了预防近些年来出现的生物恐怖分子会利用此病毒传播疾病，如何预防和治疗其感染再次引起了科学家们的关注。DENV有四种病毒型：DF-1、DF-2、DF-3和DF-4，而且它们均有可能发生基因变异，这给相应的疫苗和药物的研发带来了很大的困难。截至2016年8月，仅有法国赛诺菲·巴斯德公司(SanofiPasteur)研发的DF疫苗Dengvaxia(CYD-TDV)在墨西哥、菲律宾和巴西等多国陆续批准上市。截止到目前，仍没有全面应用于临床的抗登革病毒药。一般的抗病毒药物，如拉米呋定、达菲、小柴胡、板蓝根等仅可起到预防和部分治疗的作用。而且在针对登革热病毒疫苗研究过程中，绝大多数候选疫苗未能对四种血清型DENV提供均衡的保护作用，导致部分研究仅进行到Ⅰ或Ⅱ期临床试验阶段即止步。因此，研发抗登革热病毒药物就变得更为迫切和重要。
技术实现思路
针对现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种咪唑酮衍生物在制备抗登革热病毒的药物中的应用，所述咪唑酮衍生物的结构式为：其中，R1选自氨基、C1-3烷基氨基、C1-3酰基氨基、羟基、C1-3烷氧基、氢原子或氧原子；R2选自C1-3烷基、芳环、芳基杂环或氢原子；R3选自C1-3烷基、烷氧基或氢原子；R4选自O-烷基甲肟、O-烷基羟胺、噁二唑环、三氟甲基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的咪唑环、C1-5烷基取代的三氮唑环、C1-5烷基取代的噻二唑环、N-羟基甲酰胺、N-烷氧基甲酰胺、氢原子、氰基或N-羟基脒基；X选自碳原子或氮原子；以及Y选自C1-4烷基、C5-6环烷基或C1-3炔基。在上述应用中，X为氮原子，并且所述咪唑酮衍生物选自具有如下结构式的化合物：在上述应用中，所述咪唑酮衍生物选自具有如下结构式的化合物：在上述应用中，所述抗登革热病毒的药物包括：所述咪唑酮衍生物、所述咪唑酮衍生物在药学上可接受的盐、酯、水合物或它们的一种或多种的组合以及辅料。在上述应用中，所述咪唑酮衍生物在药学上可接受的盐为有机盐。在上述应用中，所述咪唑酮衍生物在药学上可接受的盐为甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐或苯甲酸盐中的一种或者多种的组合。在上述应用中，述咪唑酮衍生物在药学上可接受的盐为无机盐。在上述应用中，所述咪唑酮衍生物在药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐中的一种或者多种的组合。在上述应用中，所述抗登革热病毒的药物的剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂或它们的组合。在上述应用中，所述抗登革热病毒的药物的给药方式包括：口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。本专利技术提供了一种可作为登革热病毒抑制剂的咪唑酮衍生物及该类衍生物药用盐，该类抑制剂在细胞水平上，对登革热病毒具有较高的选择性抑制作用，在制备治疗登革热病毒感药物上具有很好的前景。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍。图1示出了化合物7的氢核磁谱图；图2示出了化合物7的13C核磁谱图；图3示出了化合物7的质谱谱图；图4示出了化合物7的EC50值；以及图5示出了化合物7的CC50值。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。以上仅为本专利技术的较佳实施例而已，并不用以限制本专利技术，凡在本专利技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本专利技术挑选化合物7的合成过程作为具体实施例，来对本专利技术咪唑酮衍生物的具体合成路线进行说明，但实施例的选择并不意味着本专利技术的制备方法的任何限制。化合物7的具体合成过程如下：其制备方法包括以下步骤：(1)向带有冷凝管的三口瓶中加入4mL的1-氯-2-异氰酸乙酯和2g2-溴-4-氨基吡啶，体系于50℃下搅拌反应5h，TLC监测反应结束。将溶剂旋干，得到棕色油状物，硅胶柱纯化得1-(2-溴吡啶-4-基)-3-(2-氯乙基)脲，即中间体A(浅黄色固体，1.6g，收率50％)。(2)称取1g中间体A置于20mL干燥的DMF中，体系于冰浴下冷却，之后于搅拌状态下加入0.3g60％NaH，加入完毕后于室温下搅拌反应2h。反应毕后，加少量水淬灭反应，将溶剂旋干，加入大量水搅拌，体系析出固体，将固体抽滤收集，水洗滤饼。滤饼干燥即为产物1-(2-溴吡啶-4-基)咪唑啉-2-酮，即中间体B(浅粉色粉末，0.7g，收率80％)。(3)称取2g中间体B及2.69gNaN3加入到15mL的DMSO中，然后在搅拌状态下加入1.2mL乙酸，并将反应液加热到120℃搅拌反应3h。反应结束后，将反应液降温至室温，并倾倒入冰水混合物中，再搅拌1h，有固体析出，抽滤，滤饼用水淋洗，收集滤饼并在红外干燥箱中干燥，得到1-(2-叠氮吡啶-4-基)咪唑啉-2-酮，即中间体C(棕色固体，1.45g，收率86％)。(4)称取8.1g中间体C置于100mL的无水DMF中，体系于冰浴下冷却，之后分批加入3.6g60％NaH，加入完毕后，体系于冰浴下搅拌10min，滴加14.5g1,5-二溴-3-甲基戊烷，滴加完毕后，室温搅拌反应6h，TLC检测反应毕，将反应液倾倒入1000g的冰水混合物中，并搅拌1h，1h后过滤，滤饼依次用水和乙酸乙酯淋洗，收集固体在红外干燥箱中干燥，得1-(2-叠氮吡啶-4-基)-3-(5-溴-3-甲基戊烷)咪唑啉-2-酮，即中间体D(棕黄色粉末，8g，收率55％)。(5)称取8g中间体D溶于100mL乙醇中，搅拌下分别加入17.3gSnCl2和3.2mL盐酸，反应加热至70℃搅拌反应6h，TLC检测反应毕，冷却至室温，旋除乙醇，加入200ml水，在搅拌状态下用10％的NaOH水溶液调节pH＝10并继续搅拌30min，过滤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种咪唑酮衍生物在制备抗登革热病毒的药物中的应用，其特征在于，所述咪唑酮衍生物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种咪唑酮衍生物在制备抗登革热病毒的药物中的应用，其特征在于，所述咪唑酮衍生物的结构式为：其中，R1选自氨基、C1-3烷基氨基、C1-3酰基氨基、羟基、C1-3烷氧基、氢原子或氧原子；R2选自C1-3烷基、芳环、芳基杂环或氢原子；R3选自C1-3烷基、烷氧基或氢原子；R4选自O-烷基甲肟、O-烷基羟胺、噁二唑环、三氟甲基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的噁二唑环、C1-5烷基取代的咪唑环、C1-5烷基取代的三氮唑环、C1-5烷基取代的噻二唑环、N-羟基甲酰胺、N-烷氧基甲酰胺、氢原子、氰基或N-羟基脒基；X选自碳原子或氮原子；以及Y选自C1-4烷基、C5-6环烷基或C1-3炔基。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，X为氮原子，并且所述咪唑酮衍生物选自具有如下结构式的化合物：3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述咪唑酮衍生物选自具有如下结构式的化合物：4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗登革热病毒的药物包括：所述咪唑酮衍生物、所述咪唑酮衍生物在药学上可接受的盐、酯、水合物或它们...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶子和，杨诚，郭宇，蔡岩，汪颖，毛永红，赵佩佩，贺万丽，赵杨杨，楚会萌，刘高盼，
申请(专利权)人：天津国际生物医药联合研究院，
类型：发明
国别省市：天津,12