cereblon配体介导的新型BET蛋白降解的双功能分子及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及新的双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物或前药的制备方法以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤，炎症，免疫等疾病中的应用。本发明专利技术涉及的双功能小分子是一种蛋白降解靶向联合体(PROTACs)，它们能够选择性诱导BET蛋白降解。本发明专利技术通过使用连接臂将BET蛋白小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白配体连接获得双功能小分子。

【技术实现步骤摘要】
cereblon配体介导的新型BET蛋白降解的双功能分子及其制备和应用
本专利技术涉及新的双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物或前药的制备方法以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤，炎症，免疫等疾病中的应用。本专利技术涉及的双功能小分子是一种蛋白降解靶向联合体(PROTACs)，它们能够选择性诱导BET蛋白降解。本专利技术通过使用连接臂将BET蛋白小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白配体连接获得双功能小分子。
技术介绍
靶蛋白的泛素化一般需要三个酶的共同作用，首先是E1活化酶来活化泛素分子，然后E2结合酶来“抱持”活化的泛素分子，最后由结合特异性底物的E3泛素连接酶与E2将泛素蛋白共价转移到靶蛋白的一个或多个赖氨酸残基上。这种对特定蛋白高度特异的降解机制主要是由E3泛素连接酶决定的，因此E3连接酶在靶蛋白的降解过程中是决定性的中心角色。含有Ring结构域的E3泛素连接酶是一个庞大的E3泛素连接酶类群，负责大概约20％的蛋白泛素化降解，而由Cullin蛋白等组成的Cullin-RingLigase(CRL)所调控的降解事件，在其中占有相当大的比例。DDB1、CU本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式所示的双功能小分子或其药学上可接受的盐、水合物或前药：A‑L‑B其中：A是E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白的小分子配体，包含酰胺类化合物，邻苯二酰亚胺类化合物，沙利度胺或其衍生物，来那度胺或其衍生物，泊马度胺或其衍生物，部分配体结构通式如下所示：

【技术特征摘要】
1.如下通式所示的双功能小分子或其药学上可接受的盐、水合物或前药：A-L-B其中：A是E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白的小分子配体，包含酰胺类化合物，邻苯二酰亚胺类化合物，沙利度胺或其衍生物，来那度胺或其衍生物，泊马度胺或其衍生物，部分配体结构通式如下所示：其中：W选自CH2、C＝O、SO2、NH、N-烷基；X选自O、S；Y选自NH、N-烷基、N-芳基、N-杂环、N-环烷基、O、S；Z选自-烷基、-环烷基、-Cl、-F；G、G′选自-H、-烷基、-OH、-CH2-杂环；Q1、Q2、Q3、Q4选自C、N、NO。L是连接臂，包含非线性链、脂肪族链、芳香链、杂芳环结构链，通过共价键与A和B相连，部分连接臂结构如下通式所示：其中：n选自1-10之间的整数。B是BET蛋白抑制剂或其衍生物。2.根据权利要求1中所述的化合物如下通式(Ia)、(IIa)和(IIIa)所示，其中：R1选自-H、-D、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3；R2、R3相同或不同，分别独立地选自-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3；n选自1-10之间的整数。3.根据权利要求2中所述的化合物，其中：R1选自-H、-CH3、-CH2CH3；R2、R3相同或不同，分别独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3；n选自1-6之间的整数。4.根据权利要求1-3中所述的化合物，其中，所述化合物为下列化合物之一或其可接受的盐、水合物或前药，Ia类化合物：2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺；2-(2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺；2-(2-(2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-二氢喹唑啉-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺；2-(2-(2-(2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-二氢喹唑啉-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺；IIa类化合物：3-(2-(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)乙酰氨基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺；4-(2-(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张惠斌，王丽蕊，武振威，高颖生，李向阳，杨一飞，张剑，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32