cereblon配体介导的新型BET蛋白降解的双功能分子及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及新的双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物或前药的制备方法以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤，炎症，免疫等疾病中的应用。本发明专利技术涉及的双功能小分子是一种蛋白降解靶向联合体(PROTACs)，它们能够选择性诱导BET蛋白降解。本发明专利技术通过使用连接臂将BET蛋白小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白配体连接获得双功能小分子。

【技术实现步骤摘要】
cereblon配体介导的新型BET蛋白降解的双功能分子及其制备和应用
本专利技术涉及新的双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物或前药的制备方法以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤，炎症，免疫等疾病中的应用。本专利技术涉及的双功能小分子是一种蛋白降解靶向联合体(PROTACs)，它们能够选择性诱导BET蛋白降解。本专利技术通过使用连接臂将BET蛋白小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白配体连接获得双功能小分子。
技术介绍
靶蛋白的泛素化一般需要三个酶的共同作用，首先是E1活化酶来活化泛素分子，然后E2结合酶来“抱持”活化的泛素分子，最后由结合特异性底物的E3泛素连接酶与E2将泛素蛋白共价转移到靶蛋白的一个或多个赖氨酸残基上。这种对特定蛋白高度特异的降解机制主要是由E3泛素连接酶决定的，因此E3连接酶在靶蛋白的降解过程中是决定性的中心角色。含有Ring结构域的E3泛素连接酶是一个庞大的E3泛素连接酶类群，负责大概约20％的蛋白泛素化降解，而由Cullin蛋白等组成的Cullin-RingLigase(CRL)所调控的降解事件，在其中占有相当大的比例。DDB1、CUL4以及ROC1形成的E3复合体是一个经证实的泛素化连接酶，能够调节DNA的修复、复制和转录。研究发现，其他许多因子也参与E3蛋白酶体复合物的形成，这些因子被统一命名为DDB1一CUL4相关因子，即DCAF。尽管CRBN目前被认为是参与E3复合物形成的相关因子，但它在该复合体中的主要功能尚不清楚。Cereblon泛素化靶蛋白导致成纤维细胞生长因子8(FGF8)和成纤维细胞生长因子10(FGF10)增多，说明泛素化酶复合体对于胚胎肢体生长十分重要。来那度胺用于治疗免疫疾病和肿瘤，包括多发性骨髓瘤。研究表明来那度胺可以结合cereblon，从而引发转录因子Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)的泛素化和降解，这些转录因子对于多发性骨髓瘤的生长极其重要。在目前的多发性骨髓瘤的治疗中，高表达的cereblon与来那度胺或类似药物的疗效密切相关。BET蛋白家族被认为是众多疾病尤其是癌症的潜在靶点，得到许多研究所和药企的关注。BET家族蛋白包括四个成员蛋白BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，每个蛋白都包含两个独立的bromodomain(BD1，BD2。其中，BRD2、BRD3和BRD4分布广泛，几乎在人体所有细胞都能发现，而BRDT只分布在睾丸。Bromodomain结构域是一个高度保守的由约110个氨基酸构成的蛋白质功能结构域，蛋白由四个α螺旋(Z，A，B，C)和两个Loop(ZA，BC)构成，能够形成疏水区域，识别并结合乙酰化的赖氨酸残基。BRD4在调节基因转录过程中发挥重要作用，许多研究表明BRD4被募集到靶基因的超增强子区域，促进c-MYC，Bcl-X1和BCL-6等致癌基因的转录。由于BRD4在调节致癌基因转录中的关键作用，使其成为潜在的抗肿瘤靶点，利用BET抑制剂干扰BRD4与靶基因结合，下调c-MYC等致癌基因，达到抗肿瘤目的。近年来，BET蛋白抑制剂受到国内外研究人员广泛关注，大量文献和专利对BET蛋白抑制剂进行了报道。截止目前，国内外制药企业，高校和研究机构共申请200余篇涉及BET蛋白抑制剂的专利。虽然仍没有BET抑制剂成功上市，但是共有16个候选药物处于I/II期临床研究阶段，主要适应症为恶性肿瘤。虽然BET抑制剂在众多体外实验和动物模型中表现出很好的抗癌活性和耐受性，但是临床研究还是发现存在一些问题。本专利技术中设计的双功能小分子可以对BRD4蛋白进行泛素化标记，诱导蛋白降解，抗肿瘤效果优于BET抑制剂。抑制BRD4蛋白往往需要将药物长期维持在较高的浓度，有可能造成严重的副作用；而诱导蛋白降解只需要少量的药物就可以，这个过程类似于催化反应，并不需要等摩尔量的药物，所以使用双功能小分子可以降低药物使用剂量，减轻毒副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一些新的双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物或前药。这些化合物有诱导BET蛋白降解的功能，可用于制备新型抗肿瘤药物。所述肿瘤可为但不限于多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。本专利技术的目的还在于提供一种合成新的双功能小分子的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供一种含有新的双功能小分子的药物制剂。详细
技术实现思路
如下：为了实现上述目的，本专利技术提供了如下通式所示的双功能小分子或其药学上可接受的盐、水合物或前药：A-L-B其中：A是E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白的小分子配体，包含酰胺类化合物，邻苯二酰亚胺类化合物，沙利度胺或其衍生物，来那度胺或其衍生物，泊马度胺或其衍生物，部分配体结构通式如下所示：其中：W选自CH2、C＝O、SO2、NH、N-烷基；X选自O、S；Y选自NH、N-烷基、N-芳基、N-杂环、N-环烷基、O、S；Z选自-烷基、-环烷基、-Cl、-F；G、G’选自-H、-烷基、-OH、-CH2-杂环；Q1、Q2、Q3、Q4选自C、N、NO。L是连接臂，包含非线性链、脂肪族链、芳香链、杂芳环结构链，通过共价键与A和B相连，部分连接臂结构如下通式所示：其中：n选自1-10之间的整数。B是BET蛋白抑制剂或其衍生物。本专利技术优选涉及如下通式(Ia)、(IIa)和(IIIa)所示的双功能小分子或其药学上可接受的盐、水合物或前药：其中：R1选自-H、-D、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3；R2、R3相同或不同，分别独立地选自-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3；n选自1-10之间的整数。本专利技术更优选涉及通式(Ia)、(IIa)和(IHa)所示的双功能小分子或其药学上可接受的盐、水合物或前药：其中：R1选自-H、-CH3、-CH2CH3；R2、R3相同或不同，分别独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3；n选自1-6之间的整数。本专利技术的优选化合物包括，但不限于：Ia类化合物：2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺；2-(2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺；2-(2-(2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-二氢喹唑啉-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式所示的双功能小分子或其药学上可接受的盐、水合物或前药：A‑L‑B其中：A是E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白的小分子配体，包含酰胺类化合物，邻苯二酰亚胺类化合物，沙利度胺或其衍生物，来那度胺或其衍生物，泊马度胺或其衍生物，部分配体结构通式如下所示：

【技术特征摘要】
1.如下通式所示的双功能小分子或其药学上可接受的盐、水合物或前药：A-L-B其中：A是E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白的小分子配体，包含酰胺类化合物，邻苯二酰亚胺类化合物，沙利度胺或其衍生物，来那度胺或其衍生物，泊马度胺或其衍生物，部分配体结构通式如下所示：其中：W选自CH2、C＝O、SO2、NH、N-烷基；X选自O、S；Y选自NH、N-烷基、N-芳基、N-杂环、N-环烷基、O、S；Z选自-烷基、-环烷基、-Cl、-F；G、G′选自-H、-烷基、-OH、-CH2-杂环；Q1、Q2、Q3、Q4选自C、N、NO。L是连接臂，包含非线性链、脂肪族链、芳香链、杂芳环结构链，通过共价键与A和B相连，部分连接臂结构如下通式所示：其中：n选自1-10之间的整数。B是BET蛋白抑制剂或其衍生物。2.根据权利要求1中所述的化合物如下通式(Ia)、(IIa)和(IIIa)所示，其中：R1选自-H、-D、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3；R2、R3相同或不同，分别独立地选自-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3；n选自1-10之间的整数。3.根据权利要求2中所述的化合物，其中：R1选自-H、-CH3、-CH2CH3；R2、R3相同或不同，分别独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3；n选自1-6之间的整数。4.根据权利要求1-3中所述的化合物，其中，所述化合物为下列化合物之一或其可接受的盐、水合物或前药，Ia类化合物：2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺；2-(2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺；2-(2-(2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-二氢喹唑啉-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺；2-(2-(2-(2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-二氢喹唑啉-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺；IIa类化合物：3-(2-(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)乙酰氨基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺；4-(2-(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张惠斌，王丽蕊，武振威，高颖生，李向阳，杨一飞，张剑，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32