一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法技术

本发明专利技术公开了一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法，包括如下步骤：(1)化合物SMA与化合物SMB加入DMSO与纯化水的混合溶剂1中，在DIPEA的催化下反应得到中间体INA；(2)INA在碱性条件下均相反应制备中间体INB粗品；(3)INB粗品用低级醇和水精制得INB精品；(4)INB精品经过脱苄基、酸化后得中间体INC(盐形式)；(5)INC与SMC反应结束后得到中间体IND，即托法替布游离碱；(6)IND与一水合柠檬酸在纯化水中成盐，得到枸橼酸托法替布。本发明专利技术解决了现有文献报道的制备工艺缺陷，所使用的溶剂均为三类溶剂，环境污染小，耗时短，操作过程简单，适合工业化生产。

An industrialized production method of citrate tub

The invention discloses a method for supporting citric acid industrial production method of cloth, which comprises the following steps: (1) mixed solvent compound SMA and compound SMB DMSO and purified water 1, under the catalysis of DIPEA reaction intermediates INA; (2) INA in alkaline conditions should be prepared instead of intermediate INB the crude product; (3) the crude INB with lower alcohol and water purification of INB products; (4) INB fine after removal of benzyl, after acidification of the intermediate INC (salt); (5) the end of INC and SMC was obtained by the reaction of intermediate IND, which holds the law for free base cloth; and (6) IND citric acid monohydrate in purified water and salt, get support for cloth citrate. The invention solves the defects in the preparation process reported in the existing literature, and all the solvents used are three kinds of solvents, which have small environmental pollution, short time consumption and simple operation process, and are suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法
本专利技术属于有机药物合成
，具体涉及一种枸橼酸托法替布的制备方法。
技术介绍
类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，我国发病率约为0.4％，患者已超过500万。枸橼酸托法替布是由辉瑞制药公司研发的一种新型口服Janus激酶(JAKs)抑制剂。2012年11月经美国FDA批准，用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度类风湿关节炎。枸橼酸托法替布主要采用哌啶胺结构中间体与吡咯并嘧啶结构的中间体进行缩合获得母环结构，经氰基乙酰基缩合后，再与柠檬酸成盐。目前，文献报道的枸橼酸托法替布的合成路线有：路线一：辉瑞公司在专利WO2001042246A1(中国专利ZL00816941.1，CN1195755C)中报道枸橼酸托法替布的合成路线如下：该路线中的关键中间体3的酰胺化反应，采用氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯成本较高，且该活性酯供应商较少且物料稳定性较差，难以保证批量放大后的产品质量。CN105085527A公布了氰基乙酸在DCC缩合下反应，但DCC的副产物DCU在后处理中难以除尽，使得该方法存在一定局限性。路线二：辉瑞公司对其原工艺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法，所述生产方法包括以下步骤：(1)化合物SMA与化合物SMB加入DMSO与纯化水的混合溶剂1中，在DIPEA的催化下反应，结束后降温，过滤干燥后得中间体INA；

【技术特征摘要】
1.一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法，所述生产方法包括以下步骤：(1)化合物SMA与化合物SMB加入DMSO与纯化水的混合溶剂1中，在DIPEA的催化下反应，结束后降温，过滤干燥后得中间体INA；(2)中间体INA加入DMSO与纯化水的混合溶剂2中，在氢氧化钠存在的条件下反应，结束后降温，过滤干燥后得中间体INB粗品；(3)中间体INB粗品加热条件下溶于低级醇，用药用炭脱色后滤液降温至0～30℃，过滤干燥，得中间体INB精品；(4)中间体INB精品在Pd(OH)2/C或Pd/C的催化下进行常压氢化，待反应结束后滤除机械杂质，滤液加入强酸使其成盐析出，得INC；(5)中间体INC与化合物SMC在DBU的催化下，在乙醇中反应，反应结束后加入弱碱性无机盐水溶液搅拌，使其析出；过滤干燥后得到中间体IND；(6)中间体IND与一水合柠檬酸加入纯化水中，升温使其成盐并完全溶解，用药用炭脱色后降温至0～30℃，过滤干燥后得枸橼酸托法替布。2.根据权利要求1所述的生产方法，在步骤(1)中，混合溶剂1中DMSO与纯化水的重量比为3～4:1；以化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖灿，徐镜人，蔡伟，朱晓鹤，张海波，吕慧敏，胡涛，吴剑华，顾诚，徐辰俊，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32