香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物在制药中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一类香豆素‑二硫代氨基甲酸酯衍生物在制药中的应用，其中涉及的衍生物按下述步骤合成：1)以浓硫酸为催化剂取间苯二酚和乙酰乙酸乙酯置于第一有机溶剂中反应，得到中间体2；2)取中间体2和二溴烷烃置于第二有机溶剂中，在pH≥8的条件下反应，得到中间体3；3)取中间体3、二硫化碳和仲胺置于第三有机溶剂中，在pH≥8的条件下反应，得到相应的目标化合物。申请人的实验表明，香豆素‑二硫代氨基甲酸酯衍生物表现出良好的选择性乙酰胆碱酯酶抑制活性、抗Aβ

Application of coumarin two thiocarbamate derivatives in pharmacy

The invention discloses application of a class of coumarin two thiocarbamate derivatives in the pharmaceutical industry, which relates to the synthesis of derivatives according to the following steps: 1) with concentrated sulfuric acid as catalyst from resorcinol and ethyl acetoacetate in the first organic solvent, to obtain the intermediate 2; 2) from the intermediate 2 and dibromoalkane in second organic the solvent, reaction in pH is more than 8 under the condition of intermediate 3; 3) from 3, intermediate carbon disulfide and secondary amine in third organic solvents, the reaction in pH is more than 8 under the condition of the target compounds are corresponding. That the applicant of the experiment, two coumarin thiocarbamate derivatives showed good selectivity of acetylcholinesterase inhibitory activity and anti A beta 1 42 self aggregation activity and blood brain barrier permeability, toxicity of some compounds on nerve cells, which can pass through the blood-brain barrier and show the ideal low toxicity or no toxicity, good application the prospect in the treatment of AD disease.

【技术实现步骤摘要】
香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物在制药中的应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物在制药中的应用。
技术介绍
阿尔茨海默症(Alzheimer'sdisease,AD)，又称老年性痴呆，是一种在老年人中常见的神经退行性疾病。随着老龄化社会的到来，老年痴呆问题越来越严峻。目前治疗AD的药物主要依赖乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂(多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(美金刚)。虽然这些药物能缓解AD症状，但不能从根本上改善疾病状态或终止疾病的进程。阿尔茨海默病具有复杂的致病机制。尽管阿尔茨海默病的发病机制不完全清楚，但已经确定多种相互作用的因素与该病的发生和发展相关。例如乙酰胆碱(ACh)功能下降、淀粉样蛋白(Aβ)沉淀、金属离子和氧化应激等一些因素在AD的发病过程中扮演了重要的角色。因此，AD被认为是多种因素导致的疾病。目前以胆碱能损伤假说和Aβ-异常沉积学说的影响力最大。在AD病理过程中，发现基底前脑区的胆碱能神经元丢失、乙酰胆碱转移酶和乙酰胆碱酯酶活性下降，引起乙酰胆碱的运输、合成、释放、摄取的减少，最终导致学习和记忆力衰退，这被认为是阿尔茨海默病的重要病因，这一假说已经被尸检证实。此外，β-淀粉样蛋白(为39-43个氨基酸)是通过β-分泌酶和γ-分泌酶裂解淀粉样前体蛋白(APP)产生。在患者的大脑中发现了两种常见的β-淀粉样蛋白，它们分别是Aβ1-40和Aβ1-42。其中Aβ1-42是老年斑的主要组成部分，它比Aβ1-40的毒性更大。β-淀粉样蛋白聚集主要是通过Aβ间的疏水力相互作用，Aβ通过疏水键和氢键的相互作用，不断形成β-淀粉样蛋白的低聚物，最后形成纤维状聚合物。最近研究表明，低分子量的Aβ低聚物可能与阿尔茨海默病的致病机制相关性最大。此外，患者大脑中存在过量的金属离子(如Cu,Zn,Fe),金属离子与Aβ相互作用促进其聚集、增加ROS的产生，这些能够导致氧化应激、神经细胞死亡和认知障碍。越来越多的数据表明，阿尔茨海默病的发病机制是一种潜在的相互联系的复杂性网络，包括生理学的、生物化学的、化学介质等同时参与的通路。科学家们根据这些数据，提出了多种因素的AD致病假说，Melchiorre课题组根据这种假说提出作用于多个靶点药物分子的设计概念(MTDLs)。因此，寻找同时作用于多个靶标的单一药物分子成为治疗阿尔茨海默病的新趋势。胆碱酯酶不但是治疗阿尔茨海默病的药物靶点，而且也是脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力疾病的药物作用靶，其抑制剂成为目前这些疾病主要治疗药物。血管性痴呆(vasculardementia,VaD)是各种脑血管疾病引起的获得智能性损害和认知障碍的慢性综合症，是仅次于AD病的第二位常见痴呆。VaD患者的认知程度也和乙酰胆碱(ACh)的水平降低和乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性相对增高有关，VaD患者脑中乙酰胆碱(Ach)的水平降低的程度与痴呆程度一致。青光眼是由于眼内房水流入与流出失调导致眼内压升高而引起的疾病，故降低眼内压是目前治疗青光眼的主要手段。可逆的胆碱酯酶抑制剂具有缩瞳、兴奋孔扩约肌和睫状肌、调节痉挛等作用，从而降低眼内压达到治疗青光眼的目的。重症肌无力疾病是一种损伤全身神经肌肉接头的自身免疫性疾病，临床表现为神经肌肉接头传递阻滞，导致眼肌、吞咽肌、呼吸肌以及四肢骨骼肌无力。目前普遍认为乙酰胆碱受体抗体(AchRab)是重症肌无力疾病发病的主要因素之一，重症肌无力疾病人的乙酰胆碱受体与乙酰胆碱受体抗体(AchRab)结合，使乙酰胆碱受体退化并阻碍受体再生，使得乙酰胆碱受体数量减少，所形成的终板电位不能诱发肌细胞产生动作电位，以致肌肉不能收缩，从而导致重症肌无力疾病。由此可见，乙酰胆碱酯酶抑制剂可以通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)来提高乙酰胆碱(Ach)的水平，从而在改善VaD患者痴呆程度，降低眼内压用于治疗青光眼，以及通过延长和增强了乙酰胆碱与乙酰胆碱受体的相互作用的能力，达到升高微小终板电位，增加神经肌肉传导的安全系数来达到治疗和缓解重症肌无力疾病的作用。故乙酰胆碱酯酶抑制剂还有望发展成为脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力疾病的潜力候选选药物。香豆素类化合物广泛分布于自然界中，是中药中一种重要的活性成分，具有抗菌，抗病毒、抗炎、神经保护，抗癌等多种生物活性，有着良好的开发前景。但目前尚未发现有香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法以及将其应用于治疗AD等病症方面的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物在制药中的应用。本专利技术涉及香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物在制药中的多种应用，其中所述的香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物为具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1表示H、CH3、OCH3、F、Cl或Br；R2表示H、CH3、OCH3、F、Cl或Br；R3表示n＝2-8。为方便描述，在本申请说明书的以下内容中出现的“香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物”可以理解为上述对R1、R2、R3和n进行限定的式(I)所示结构的化合物的简称。本专利技术的第一个目的在于提供香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂药物或保健品中的应用。本专利技术的第二个目的在于提供香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗Aβ聚集的药物或保健品中的应用。本专利技术的第三个目的在于提供香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力的药物或保健品中的应用。本专利技术的第四个目的在于提供一种乙酰胆碱酯酶抑制剂药物或保健品，该药物或保健品含有治疗上有效剂量的香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐。上述乙酰胆碱酯酶抑制剂药物或保健品的剂型可以是药学上可接受的任意剂型，具体可以是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊或注射剂等常规剂型。本专利技术的第五个目的在于提供一种抗Aβ聚集的药物或保健品，该药物或保健品含有治疗上有效剂量的香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐。上述抗Aβ聚集的药物或保健品的剂型可以是药学上可接受的任意剂型，具体可以是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊或注射剂等常规剂型。本专利技术的第六个目的在于提供一种治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力的药物或保健品，该药物或保健品含有治疗上有效剂量的香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐。上述治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力的药物或保健品的剂型可以是药学上可接受的任意剂型，具体可以是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊或注射剂等常规剂型。本专利技术中涉及的涉及香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物优选为下述化合物：本专利技术中涉及的香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物的药学上可接受的盐，具体可以是上述式(I)所示结构化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、杏仁酸盐、碱性金属阳离子盐或铵阳离子盐。优选是其碱性金属阳离子盐。本专利技术中涉及的涉及香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物可以自行设计路线进行合成，具体也可以按下述方法进行合成：1)取间苯二酚和乙酰乙酸乙酯置于第一有机溶剂中，以浓本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂药物或保健品中的应用；

【技术特征摘要】
1.具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂药物或保健品中的应用；其中：R1表示H、CH3、OCH3、F、Cl或Br；R2表示H、CH3、OCH3、F、Cl或Br；R3表示n＝2-8。2.具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗Aβ聚集的药物或保健品中的应用；其中：R1表示H、CH3、OCH3、F、Cl或Br；R2表示H、CH3、OCH3、F、Cl或Br；R3表示n＝2-8。3.具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力的药物或保健品中的应用；其中：R1表示H、CH3、OCH3、F、Cl或Br；R2表示H、CH3、OCH3、F、Cl或Br；R3表示n＝2-8。4.一种乙酰胆碱酯酶抑制剂药物或保健品，含有治疗上有效剂量的下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1表示H、CH3、OCH3、F、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁宁生，谢赛赛，黄其春，蒋能，
申请(专利权)人：广西壮族自治区肿瘤防治研究所，
类型：发明
国别省市：广西,45