一个异黄酮衍生物的多靶点作用及其改善学习记忆用途制造技术

本发明专利技术公开一个异黄酮衍生物的多靶点作用及其改善学习记忆用途，具体而言公开了了化合物J39136对具有损伤修复和神经保护作用的SIRT1蛋白表达的上调作用；乙、丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用，在安全剂量下可剂量依赖性的抑制细胞乙酰胆碱酯酶活性；保护神经细胞的作用，抑制β-APP的异常表达，减少Aβ1-42分泌；调节神经炎症的作用；动物实验结果证明，J39136毒性较低，可透过血脑屏障，可明显改善东莨菪碱所致的小鼠痴呆，增强学习记忆功能。临床前研究结果提示，J39136有望成为预防和／或治疗学习记忆障碍和阿尔茨海默病的药物。

【技术实现步骤摘要】
一个异黄酮衍生物的多靶点作用及其改善学习记忆用途
本专利技术涉及具有双重胆碱酯酶抑制作用、神经细胞保护作用、抗炎作用的天然产物衍生物，以及该化合物在治疗/预防学习记忆障碍和老年痴呆中的应用。属医药
技术背景阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)是一种以行为、认知和记忆功能障碍为临床特征的中枢神经系统退行性疾病，其特征性病理变化为：神经元丢失、神经元纤维缠(neurofibrillarytangles，NFTs)、老年斑(senileplaques，SPs)。65-74岁人群的AD发病率约为3％，75-84岁人群的发病率可上升至19％，而84岁以上人群的AD发病率可高达47％。AD是老年人群中继心血管病、肿瘤、脑血管病之后的第四大杀手，严重危害老年人群健康。随着全球人口老龄化趋势日趋严重，如果没有有效的干预措施，2050年全球的AD患者将达1亿，对医疗体系产生巨大影响。因此、研发相关治疗药物具有重要意义。AD的发病机制复杂，遗传和环境等多种因素在其进展过程中发挥作用。根据AD病变进程中的多种病理生化改变，产生了多种AD病理假说，如胆碱能假说、Aβ假说、铝中毒假说、胆固醇变化学说、钙离子通道受损假说、炎症反应假说等。根据老年痴呆的病理特征和发病机制，对于老年痴呆患者采取的治疗途径包括：(1)改善胆碱系统功能的药物。(2)纠正钙稳态失调和抗氧化的药物。(3)神经营养因子。(4)干扰Aβ形成和沉积的药物。(5)抗神经细胞凋亡剂。胆碱能系统在学习记忆过程中发挥重要作用。70年代以来的研究表明：AD患者脑内存在多方面的胆碱能系统功能衰退，从而提出了AD病因的胆碱能假说(cholinergichypothesis)：中枢胆碱能系统功能障碍导致AD患者的认知减退。根据胆碱能假说，增强胆碱能系统功能的药物，可用于AD的治疗。通过胆碱酯酶抑制剂(cholinesteraseinhibitor,ChEI)提高乙酰胆碱含量，增强胆碱能神经元功能，是目前治疗AD的主要手段。目前临床常用的ChEI多为选择性乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)抑制剂，可改善患者的认知功能、提高患者及看护人的生活质量。但也存在一定的不良反应，对重症AD的治疗不理想。丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase,BuChE)在中枢和外周均有分布，由于BuChE的生理功能一直不明确，对乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)的亲和力低于AChE。长期以为未被作为AD治疗的靶点。但近年的研究发现BuChE不但可替代AChE水解ACh，在AD进程中亦有作用，BuChE可视为AD治疗的一个新靶点。研究发现，沉默信息调节因子2相关酶1(sirtuin1,Sirt1)在哺乳动物脑组织中高表达，在不同的神经组织结构和生理状态下，其表达水平不一致，提示Sirt1参与神经功能活动调节[RamadoriGetal.BrainSIRT1:anatomicaldistributionandregulationbyenergyavailability.JNeurosci.2008,28(40):9989-9996]。Sirt1在神经分化发育、损伤修复、神经保护方面发挥重要作用，Sirt1能抵抗背根神经节轴突华勒(氏)变性，抑制神经元细胞的Rho激酶表达，增加α分泌酶活性，促进淀粉样蛋白前体降解，在鼠的CR模型中也发现高表达的Sirt1能降低β淀粉样蛋白，缓解AD症状[JunGaoetal.AnovelpathwayregulatesmemoryandplasticityviaSIRT1andmiR-134.Nature.2010,466(26):1105-1109..]。因此，高活性的人SIRT1基因表达上调剂将成为新型的发展前景的抗AD药物。近年来研究表明，小胶质细胞(microglia，MG)在AD神经病理变化中起着“双刃剑”的作用。一方面，活化的MG可以通过吞噬作用，清除β淀粉样蛋白(amyloidbetaprotein，Aβ)，从而降低Aβ对神经元的毒性作用；另一方面，过度活化的MG可产生大量的炎性介质，如TNF-α、IL-1β等，这些炎性介质诱导慢性炎症反应的形成，进而加速AD的发展和恶化。因此，以MG作为靶标，研究开发与其相关的抗炎药物，对于防治AD具有重要意义[TeelingJL,PerryVH.SystemicinfectionandinflammationinacuteCNSinjuryandchronicneurodegeneration:underlyingmechanisms.Neuroscience,2009,158(3):1062-1073]。AD发病机制不是单一性的，除胆碱能损伤外，还涉及诸多因素，如神经损伤、神经炎症，因此单靶点药物很难取得理想的治疗效果，设计和研制具有多靶点作用的药物将成为对抗AD的有效策略。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，提供如式(I)所示的化合物(J39136)在制备预防和\或治疗治疗神经退行性疾病药物中的应用J39136在制备高活性的人SIRT1基因表达上调剂中的应用。J39136在制备乙、丁酰胆碱酯酶双重抑制作用药物中的应用。J39136在制备保护神经细胞、改善Aβ代谢异常药物中的应用。J39136在制备调节神经炎症药物中的应用。J39136在制备改善学习记忆功能药物中的应用。为完成本专利技术的目的，可采用如下技术方案：1.J39136在细胞水平对人SIRT1基因表达的上调作用基于已建立的人SIRT1基因表达上调剂的高通量药物筛选模型，检测了数万个化合物对人SIRT1基因表达的上调作用。初筛和复筛结果表明，J39136可明显上调SIRT1基因表达。2.J39136在体外水平对乙、丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用研究基于已建立的乙酰胆碱酯酶抑制剂和丁酰胆碱酯酶抑制剂的高通量药物筛选模型，检测了10万多个化合物。结果发现，J39136对乙、丁酰胆碱酯酶均具有显著的抑制作用。3.J39136对细胞乙酰胆碱酯酶活性的抑制作用研究检测了J39136对神经细胞细胞活力和乙酰胆碱酯酶活性的影响，结果显示J39136在不影响神经细胞活力的情况下可剂量依赖性的抑制细胞的乙酰胆碱酯酶活性。4.J39136在AD细胞模型上的作用研究(1)检测J39136对AD细胞模型中细胞活力的影响，结果显示J39136可提高细胞存活率，发挥神经细胞保护作用。(2)检测J39136对AD细胞模型中细胞中β-APP表达的影响，结果显示J39136可抑制致病刺激下β-APP的异常表达。(3)检测J39136对AD细胞模型中细胞Aβ1-42分泌的影响，结果显示J39136可抑制致病刺激下Aβ1-42分泌的异常升高5.J39136对神经炎症的作用研究检测J39136对神经小胶质细胞活化后相关炎性因子释放的影响，结果显示J39136可有效抑制炎性因子的释放。6.J39136在AD动物模型上的研究检测J39136对东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠模型的改善作用，结果显示J39136可有效改善模型小鼠的学习记忆功能障碍。本专利技术显示J39136具有良好的人SIRT1基因表达上调作用，乙、丁酰胆本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式（I）所示的化合物在制备预防和\或治疗治疗神经退行性疾病药物中的应用

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的化合物在制备预防和\或治疗阿尔茨海默病药物中的应用2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的阿尔茨海默病是以学习记忆障碍为特征的。3.根据权利要求1的应用，其特征在于，预防和\或治疗阿尔茨海默病是通过上调SIRT1基因表达，发挥神经损伤修复和神经保护作用。4.根据权利要求1的应用，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜冠华，吴松，刘艾林，周丹，王冬梅，冯章英，李莉，刘前，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11