本发明专利技术提供一种容易且稳定地长期保存P1，P4‑二(尿苷5′)‑四磷酸晶体的方法；该方法是以选择以下(1)～(3)保存条件中的任意一种条件，在该条件下进行保存为特征的、包装的P1，P4‑二(尿苷5′)‑四磷酸晶体或者其在药学上可以接受的盐的保存方法；(1)保存温度在0℃以上25℃以下，(2)保存温度在25℃以上40℃以下、晶体pH为4.5～8.0，(3)保存温度在40℃以上60℃以下、晶体pH为5.0～6.4。
P1, P4 two (uridine 5 ') method to save four phosphate crystal
The present invention provides an easy and stable long-term preservation of P1, P4 two (uridine 5 ') method four phosphate crystals; the method is to select the following (1) ~ (3) any preservation conditions in a condition of preservation and packaging characteristics of P1 under the conditions, P4 two (uridine 5') method to save four phosphate crystal or a pharmaceutically acceptable salt; (1) temperature at 0 DEG to 25 DEG C, (2) temperature at 25 DEG to 40 DEG C, crystal pH is 4.5 ~ 8, (3) storage temperature 40 degrees C above 60 DEG C, crystal pH is 5 ~ 6.4.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】P1，P4-二(尿苷5′)-四磷酸晶体的保存方法
本专利技术涉及一种稳定地保存P1，P4-二(尿苷5′)-四磷酸晶体的方法。
技术介绍
下式(1)所示的P1，P4-二(尿苷5′)-四磷酸(常用名“UP4U”)或者其盐，被作为干眼病所伴随的角膜上皮障碍的治疗药使用。另外该化合物具有诱导排痰作用，期待作为去痰剂或者肺炎治疗药得以开发。(化1)为了能够稳定地保存P1，P4-二(尿苷5′)-四磷酸(以下有时表示为“UP4U”)，已取得该化合物或者其的盐的晶体(专利文献1)。但是虽然在以往的文献中显示了晶体与冷冻干燥品相比比较稳定，然而关于在什么样的条件下能够稳定地保存晶体，却没有研究过。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2000/020430
技术实现思路
UP4U是作为药品原料使用的化合物，在作为药品原料使用时，为了尽力抑制由所含有的杂质引起的副产物的生成，需要使用极其高纯度的中间体产品，有时候就有这种严格的规格要求，即使0.1％的杂质也会成为问题。因此在保存所制造的中间体产品时，需要设定尽可能地抑制分解的条件，在保存UP4U晶体时，什么样的条件会有助于分解，或者进行什么样的条件设定能够抑制分解，以往是完全不为所知的。因此本专利技术的目的在于提供能够容易且稳定地长期保存UP4U晶体的方法。本专利技术的专利技术人为了解决上述课题，经过锐意研究，结果发现UP4U的稳定性因晶体的保存温度以及pH，而有较大变动。然后经进一步研究，结果发现在以下(1)到(3)的任意一个保存条件下保存UP4U晶体，则保存晶体4周时的HPLC纯度的变化率抑制在0.15％以下，能够降低保存时的HPLC纯度的降低率，并完成了本专利技术。(1)保存温度在0℃以上25℃以下；(2)保存温度在25℃以上40℃以下，晶体pH为4.5～8.0；(3)保存温度在40℃以上60℃以下，晶体pH为5.0～6.4。专利技术的效果通过使用本专利技术的保存方法，UP4U几乎不分解，能够在稳定的状态下长期保存。附图说明图1显示了将呈现各种晶体pH的UP4U晶体包装到容器中，在5℃～60℃的温度下，保存4周时的HPLC的纯度变化率(％)。作为凡例，*表示5℃，x表示25℃，△表示40℃，●表示60℃，也分别显示了各自的近似曲线。具体实施方式本专利技术的保存方法涉及UP4U晶体的保存方法。晶体所使用的UP4U可以是自由体，也可以是药学上所接受的盐。作为具体的盐可以例举钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐等药学上可接受的盐。盐的取代数可以例举1～4个金属所取代的。本专利技术的保存方法中，为了将保存晶体4周时的HPLC纯度的变化率抑制在0.15％以下，将UP4U的晶体在以下的(1)～(3)的任一个条件下保存。(1)保存温度为0℃以上25℃以下；(2)保存温度在25℃以上40℃以下，晶体pH在4.5～8.0；(3)保存温度在40℃以上60℃以下，晶体pH在5.0～6.4。另外，本专利技术的保存方法中，为了将保存晶体4周时的HPLC纯度的变化率抑制在0.10％以下，将UP4U的晶体在以下的(4)～(6)的任一个条件下保存。(4)保存温度为0℃以上25℃以下；(2)保存温度在25℃以上40℃以下，晶体pH在4.5～7.4；(3)保存温度在40℃以上60℃以下，晶体pH在5.2～6.2。另外，本专利技术的保存方法中，为了将保存晶体4周时的HPLC纯度的变化率抑制在0.05％以下，将UP4U的晶体在以下的(7)～(8)的任一个条件下保存。(7)保存温度为0℃以上25℃以下；(8)保存温度在25℃以上40℃以下，晶体pH在4.6～6.6。在本专利技术中，晶体的pH是指将1g晶体溶解于20ml的水，进行测定时的pH值。为了将UP4U晶体的pH调整在所期望值的范围内，比如可以调整晶体化所使用的原液的pH。为了调整pH，可以根据需要使用药品原料等制造中可以使用的任意的酸或者碱，作为酸可以使用盐酸、硝酸、磷酸等任意的酸；作为碱可以使用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等任意的碱。本专利技术所使用的UP4U可以通过已知的方法(比如专利文献1)合成，使其结晶化。一个具体的实例是，利用阴离子交换色谱法和活性炭色谱法将由化学合成法或者酶合成法等任意制法合成的粗UP4U进行精制，在精制的UP4U溶液中，添加亲水性有机溶剂，制得UP4U晶体。只要是能够制得晶体的，还可以是通过其他的方法所制得的晶体。另外，所制得的晶体可以通过减压干燥、通风干燥、加热干燥等通常的方法进行适宜的干燥。考虑到制得的UP4U晶体是药品用途，所以优选纯度为95％以上，或者更优选纯度为97％以上，进一步优选纯度为99％以上。另外，这些晶体可以付着吸附水，还可以是水合物。更具体地，对于1分子UP4U，可以结合或者吸附3～8分子的水。本专利技术的方法中，将UP4U晶体包装到任意的容器中进行保存。作为保存使用的容器，可以使用袋、瓶、罐、箱、小玻璃管等任意形状的容器。作为容器的材质，可以使用低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃类树脂、聚苯乙烯、聚氯乙烯等乙烯类树脂、尼龙6、尼龙66等聚酰胺类树脂、聚对苯二甲酸乙酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯等聚酯类树脂等的未延伸膜及一轴或者双轴延伸膜。这些膜材料，除了可以单层或者二种以上层压使用之外，还可以将铝等的金属膜、金属或者金属氧化物的蒸镀膜等层压后使用。另外，容器还可以是二层或者三层以上进行保存。装入容器中的状态优选在密闭、气密、密封等非开放的状态下进行装入，更优选在密封或者气密状态下进行装入。在晶体pH或者温度为上述范围外的条件下保存UP4U时，则UP4U容易发生分解，作为药品原料等用途使用时有不适合的风险发生。根据本专利技术的方法，能够使UP4U在保存4周时的高效液相色谱(HPLC)纯度的降低率控制在0.15％以下、或者0.10％以下，进而0.05％以下，在抑制分解方面是极其适合的。即在保存UP4U时，比如作为制造药品的原料药而要求HPLC纯度的降低为0.15％以下时，可以在(1)保存温度为0℃以上、25℃以下；(2)保存温度在25℃以上40℃以下、晶体pH为4.5～8.0；(3)保存温度为40℃以上60℃以下、晶体pH为5.0～6.4的任意一个保存条件下，在密闭、密封或者气密状态下进行保存。如果是能够使保存温度控制在0℃以上25℃以下的保持环境，则不需要调整晶体的pH。但如果保存环境的温度不稳定，有可能达到25℃以上40℃以下的情况下，则为了使保存4周时的HPLC纯度的降低控制在0.15％以下，就需要调整晶体pH在4.5～7.4。如果温度在40℃以上60℃以上以及有可能更高的情况时，将晶体pH调整在5.2～6.2的范围。同样地，为了将UP4U的HPLC纯度的降低控制在0.10％以下，则需要在(4)保存温度为0℃以上25℃以下；(5)保存温度为25℃以上40℃以下、晶体pH在4.5～7.4；(6)保存温度为40℃以上60℃以下、晶体pH为5.2～6.2的任意一个保存条件下进行保存。进而，为了将UP4U的HPLC纯度的降低控制在0.05％以下，则需要在(7)保存温度为0℃以上25℃以下；(8)保存温度为25℃以上40℃以下、晶体pH在4.6～6.6的任意一个保存条件下进行保存。将以上进行汇总，(A)如果保存温度能够维持在0℃以上25本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种包装的P1，P4‑二(尿苷5′)‑四磷酸晶体或者其药学上可接受的盐的保存方法，其特征在于，为了将保存4周时的HPLC纯度的降低率抑制在0.15％以下，选择以下(1)～(3)保存条件中的任意一种条件，在该条件下进行保存：(1)保存温度在0℃以上、25℃以下；(2)保存温度在25℃以上、40℃以下，晶体pH为4.5～8.0；(3)保存温度在40℃以上、60℃以下，晶体pH为5.0～6.4。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.29 JP 2015-1299441.一种包装的P1，P4-二(尿苷5′)-四磷酸晶体或者其药学上可接受的盐的保存方法，其特征在于，为了将保存4周时的HPLC纯度的降低率抑制在0.15％以下，选择以下(1)～(3)保存条件中的任意一种条件，在该条件下进行保存：(1)保存温度在0℃以上、25℃以下；(2)保存温度在25℃以上、40℃以下，晶体pH为4.5～8.0；(3)保存温度在40℃以上、60℃以下，晶体pH为5.0～6.4。2.一种包装的P1，P4-二(尿苷5′)-四磷酸晶体或者其药学上可接受的盐的保存方法，其特征在于，为了将保存4周时...
【专利技术属性】
技术研发人员：大庭勇介，三好健太郎，加纳文尊，
申请(专利权)人：雅玛山酱油株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP
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