交联型核苷中间体的结晶及其制造方法以及交联型核苷亚磷酰胺的制造方法技术

式5所示的化合物的结晶。在上述式中，R1表示羟基的保护基，R2表示离去基团。表示离去基团。表示离去基团。表示离去基团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交联型核苷中间体的结晶及其制造方法以及交联型核苷亚磷酰胺的制造方法


[0001]本公开涉及交联型核苷中间体的结晶及其制造方法、以及交联型核苷亚磷酰胺(Amidite)的制造方法。

技术介绍

[0002]作为采用核酸医药的疾病的治疗法，有反义法(antisense method)、反基因法(antigene method)、适体法(aptamer method)、siRNA法等。
[0003]通常，核苷糖部的呋喃糖环不是平面结构，而是采取被称为N型、S型的扭曲了的构象(歪
んだコンフォメーション
)，根据环上的取代基而偏于特定的构象。作为例子，在2
’
位具有羟基的核糖核苷的情况下N型的构象占优势。
[0004]今西等人通过将核苷糖部的4
’
位与2
’
位羟基交联，从而成功地将核苷的构象强制固定为N型。作为结果，明确了包含该交联型核苷的LNA(锁核酸，Locked Nucleic Acids)与互补序列的核酸形成极其稳定的双链(参照专利文献1)。
[0005]基于上述特性等，近年来作为核酸药品的原材料，对LNA的期待提高。
[0006]作为交联型核苷合成法的例子，已知以核苷作为原料的方法(专利文献1)、以糖作为起始原料的方法(专利文献2、非专利文献1、非专利文献2)。
[0007]在现有的交联型核苷的合成法中，作为特别优异的方法之一，由日本的东北大学提出了以下合成法(非专利文献3)。
[0008][0009]现有技术文献
[0010]专利文献
[0011]专利文献1：日本特开平10
‑
304889号公报
[0012]专利文献2：日本特表2002
‑
521310号公报
[0013]非专利文献
[0014]非专利文献1：J.Org.Chem.2001，66，8504
‑
8512
[0015]非专利文献2：Tetrahedron 1998，54，3607
‑
3630
[0016]非专利文献3：日本东北大学博士论文(11301甲第17068号，2016年)

技术实现思路

[0017]专利技术所要解决的课题
[0018]在现有的交联型核苷的合成法(例如专利文献1、2、非专利文献2所记载的方法)中，以通过一系列工序合成交联型核苷亚磷酰胺作为目的。因此，关于反应中间体(以下，有时称为“交联型核苷中间体”)的稳定性、保存等，没有进行研究是现状。
[0019]然而，专利技术人进行了研究，结果发现对于现有的交联型核苷的合成方法，存在必须经由比较不稳定的反应中间体这样的课题。在工业上制造交联型核苷时，需要从特定的反应中间体根据需要合成多个交联型核苷，理想的是期望能够稳定地保存特定的反应中间体。
[0020]即，本公开的课题是提供能够长期稳定地保存的能够作为交联型核苷中间体而使用的化合物的结晶及其制造方法。此外，本公开的课题是提供使用该化合物的结晶的交联型核苷亚磷酰胺的制造方法。
[0021]用于解决课题的手段
[0022]专利技术人为了解决上述课题而进行了研究，结果发现，具有特定的取代基的化合物容易结晶化，在该结晶的形态下作为交联型核苷中间体而能够稳定地保存。
[0023]即，本公开涉及以下特定的专利技术。
[0024][1]以下式5所示的化合物的结晶。
[0025][0026]在上述式中，R1表示羟基的保护基，R2表示离去基团。
[0027][2]根据[1]所述的结晶，在粉末X射线分析中，在作为衍射角(2θ)的5.9
±
0.3、11.4
±
0.6、11.8
±
0.6、13.2
±
0.7、16.2
±
0.8、17.2
±
0.9、18.5
±
0.9、19.5
±
1.0、19.7
±
1.0、20.1
±
1.0、20.4
±
1.0、21.4
±
1.1、22.0
±
1.1、23.0
±
1.2、24.1
±
1.2、24.3
±
1.2、26.4
±
1.3、29.9
±
1.5(
°
)显示峰。
[0028][3]根据[1]或[2]所述的结晶，在利用热重测定/差示热分析(TG/DTA)装置进行了测定时，在124℃显示吸热峰。
[0029][4]根据[1]～[3]中任一项所述的结晶，式5所示的上述化合物为交联型核苷中间体。
[0030][5]式5所示的化合物的结晶的制造方法，其包含下述工序1～工序5。
[0031]工序1：对式1所示的化合物的羟基进行保护，而获得式2所示的化合物的工序，
[0032]工序2：将式2所示的化合物的4位二甲基二氧杂环戊烷基转变为醛基，而获得式3
所示的化合物的工序，
[0033]工序3：将式3所示的化合物还原而使4位醛基为羟基，而获得式4所示的化合物的工序，
[0034]工序4：将式4所示的化合物的4位羟基转变为离去基团，而获得式5所示的化合物的工序，
[0035]工序5：将式5所示的化合物由结晶化溶剂结晶化，而获得式5所示的化合物的结晶的工序，
[0036][0037]在上述式中，R1表示羟基的保护基，R2表示离去基团。
[0038][6]根据[5]所述的结晶的制造方法，在工序2与工序3之间，进一步包含结晶化工序。
[0039][7]根据[5]或[6]所述的结晶的制造方法，式5所示的上述化合物为交联型核苷中间体。
[0040][8]一种交联型核苷亚磷酰胺的制造方法，其包含以下工序。
[0041]工序6：使通过[5]～[7]中任一项的制造方法而获得的式5所示的化合物的结晶悬浮于溶剂后，将该化合物的异亚丙基转变为乙酰基，而获得式6所示的化合物的工序，
[0042]工序7：将式6所示的化合物与进行了甲硅烷基化的碱缩合，而获得式7所示的化合物的工序，
[0043]工序8：在除去式7所示的化合物的保护基的同时进行环化反应，而获得式8所示的化合物的工序，
[0044]工序9：将式8所示的化合物的羟基保护基除去，而获得式9所示的化合物的工序，
[0045]工序10：根据需要向式9所示的化合物的碱部的氨基导入保护基，而获得式10所示的化合物的工序，
[0046][0047]在上述式中，R1表示羟基的保护基，R2表示离去基团，R3表示氢原子或氨基保护基。
[0048]专利技术的效果
[0049]根据本公开，可以提供能够长期稳定地保存的能够作为交联型核苷中间体而使用的化合物的结本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式5所示的化合物的结晶，在所述式中，R1表示羟基的保护基，R2表示离去基团。2.根据权利要求1所述的结晶，在粉末X射线分析中，在作为衍射角2θ的5.9
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0.3、11.4
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0.6、11.8
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0.6、13.2
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0.7、16.2
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0.8、17.2
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0.9、18.5
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0.9、19.5
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1.0、20.1
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1.0、21.4
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1.1、22.0
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1.1、23.0
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1.2、24.1
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1.2、24.3
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1.2、26.4
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1.3、29.9
±
1.5(
°
)显示峰。3.根据权利要求1或2所述的结晶，在利用热重测定/差示热分析即TG/DTA装置进行了测定时，在124℃显示吸热峰。4.根据权利要求1～3中任一项所述的结晶，式5所示的所述化合物为交联型核苷中间体。5.式5所示的化合物的结晶的制造方法，其包含下述工序1～工序5，工序...

【专利技术属性】
技术研发人员：向后悟，
申请(专利权)人：雅玛山酱油株式会社，
类型：发明
国别省市：