莫那比拉韦的制备方法技术

莫那比拉韦的制备方法，涉及医药技术领域。该方法以胞苷(1)为起始物料，经过羟基保护得到化合物2；化合物2通过异丁酰氯酰化得到双酰化中间体3，化合物3经过区域选择性脱酰化和羟胺化串联反应得到化合物4，最后化合物4脱保护，精制得到成品莫那比拉韦(5)，工艺路线如下：下：下：下：

【技术实现步骤摘要】
莫那比拉韦的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种抗病毒药物莫那比拉韦(Molnupiravir) 的制备方法。

技术介绍

[0002]莫那比拉韦(Molnupiravir)(代号MK
‑
4482或EIDD
‑
2801)是美国默沙东公司研发的一种小分子胞苷类抗病毒药物的口服用药。该药物是一种SARS
‑
CoV2聚合酶抑制剂，经研究证实，在动物实验中，莫那比拉韦用于治疗感染SARS
‑
CoV
‑
2的雪貂，能有效抑制病毒，并在24小时内阻止新冠病毒的生长，从而抑制病毒传播。因而研究小组认为，如果莫那比拉韦在人体试验中也能取得类似效果的话，那么接受该口服药物治疗的新冠患者可在一天之内变得无传染性。目前，默沙东公司已开始进行临床试验用于治疗新冠病毒病患，一旦获得成功，该药物将有巨大的市场前景。
[0003]莫那比拉韦(Molnupiravir)的化学名为：((2R，3S，4R，5R)
‑
3，4
‑
二氢
‑5‑
(4
‑
(羟胺基)
‑2‑
氧代嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)四氢呋喃
‑2‑
基)甲基异丁酯，其化学结构式如下：
[0004][0005]目前莫那比拉韦(Molnupiravir)的合成方法根据起始原料不同，主要分为两大类：
[0006]1、以尿苷为起始原料合成莫那比拉韦(Molnupiravir)的方法，主要报道如下
[0007]1.1专利WO2019113462A报道的以尿苷为起始原料合成莫那比拉韦(Molnupiravir) 的合成路线：
[0008]该合成路线以尿苷为起始原料，先将双羟基用丙酮叉进行保护，然后和异丁酸酐反应进行酯化，接着与1，2，4
‑
三唑在三氯氧磷作用下进行缩合，再与羟胺试剂反应，最后酸解脱去丙酮叉保护，得到最终产物莫那比拉韦。
[0009]该合成路线起始物料尿苷价格较高，且供应有限。中间体与1，2，4
‑
三唑的反应收率仅有29％，羟胺化反应收率也只有60％，严重影响总体收率；且该工艺路线中使用三氯氧磷，毒性较大，会产生大量酸性废水，综合三废多，因此该工艺并不适合工业化大生产。工艺路线如下所示：
[0010][0011]1.2 Alexander Steiner、Desiree Znidar等在European Journal of Organic Chemistry上报道对上述专利W02019113462A路线进行了优化。
[0012]该优化路线先将尿苷与1，2，4
‑
三唑进行反应，然后进行丙酮叉保护双羟基，再进行酯化、羟胺化，最后脱保护得到最终产物莫那比拉韦。
[0013]该路线虽然优化了与1，2，4
‑
三唑反应步骤，整体收率得到大大提高。但是改路线起始物料未改变，且依旧没有避免三氯氧磷的使用，三废多的问题任然没有解决。环保压力大，依然不适合大规模的工业化生产。具体工艺路线如下：
[0014][0015]2、以胞苷为起始原料合成莫那比拉韦(Molnupiravir)的方法，主要报道如下
[0016]2.1酶催化合成工艺路线：
[0017]Vasudevan，N；Ahlqvist，Grace P.等报道了两条酶催化合成莫那比拉韦的工艺路线。两条路线都是以胞苷为起始物料，它们的区别在于合成顺序的变换。其一胞苷先选择性
单酯化，再羟胺化时得到75％收率的莫那比拉韦。其二胞苷先进行羟胺化，然后再选择性单酯化时得到37％的莫那比拉韦。
[0018]该路线工艺步骤转化减少到两次，更昂贵的尿苷被胞苷取代。而且消除了保护基团和衍生化的使用。但是该路线工艺使用酶催化反应，对催化剂的负载，溶剂以及酶催化的原料质量都有较高的要求，此外，该工艺的分离纯化方式需要进一步优化。介于以上种种，该工艺路线工业化大生产的成本较高。具体工艺路线如下：
[0019][0020]2.2 Vijayagopal Gopalsamuthiram，Corshai Williams等报道以胞苷为起始物料的化学合成路线
[0021]该路线工艺以胞苷为起始物料，经过三步或者四步反应得到产物莫那比拉韦。四步反应过程为，胞苷在硫酸条件下，进行丙酮叉保护双羟基，得到丙酮叉保护的硫酸盐；然后经过异丁酸酐选择性单酯化、硫酸羟胺进行羟胺化，最后甲酸脱保护得到产物莫那比拉韦。三步反应过程为硫酸羟胺进行羟胺化的同时又脱去丙酮叉保护，一步得到产物莫那比拉韦。
[0022]该路线用更容易获得且更便宜的胞苷代替尿苷。化学转化使用低成本、简单的试剂，收率从17％提高到44％。可从最长的线性序列中串联减少了一个步骤，对比原报道化学工艺有了较大的提升。但该工艺还是存在些问题，首先硫酸盐中间体不稳定，丙酮叉保护基容易脱落；其次使用的有机碱DBU价格较昂贵，单酰化效率不高。最后该路线最后一步使用甲酸脱保护，不利于产物的分离纯化，产物莫那比拉韦的质量较难提高。具体工艺路线如下：
[0023]
技术实现思路

[0024]本专利技术的目的是提供一种更适合于工业化生产，易分离纯化的莫那比拉韦的制备方法。为了实现本专利技术目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0025]一种莫那比拉韦(化合物5)的制备方法，包括以下步骤：
[0026][0027]第一步，胞苷(1)在酸性条件下与丙酮、2，2
‑
二甲氧基丙烷或者丙酮和2，2
‑
二甲氧基丙烷按一定比例混合的溶剂反应，反应结束，在低温下用碱调节体系为碱性，浓缩，浓缩粗产品直接进行第二步反应；
[0028][0029]第二步，往步骤1)的粗产品中加入有机溶剂，再加入碱，和异丁酰卤反应，得到双酰化产物(化合物3)，进行后处理后，得到浓缩物
[0030][0031]第三步，往步骤2)浓缩物中加入溶剂和羟胺化试剂反应，反应完毕后进行后处理，得到化合物4；
[0032][0033]第四步，化合物4，在含羟胺的酸性条件下反应，脱去丙酮叉保护基，反应完毕后进行后处理，得到莫那比拉韦(化合物5)。
[0034]在一些实施例中，第一步所述丙酮和2，2
‑
二甲氧基丙烷体积比为约10∶1至1∶1。
[0035]在一些实施例中，第二步所述有机溶剂可选自腈类溶剂如乙腈、醚类溶剂如四氢呋喃、叔丁基甲基醚，酮类溶剂如丙酮、卤代烃类溶剂如二氯甲烷或1，2
‑
二氯甲烷等溶剂中的一种或几种，在一些实施例中，所述有机溶剂可选自乙腈或二氯甲烷。
[0036]在一些实施例中，第三步所述羟胺化试剂可为硫酸羟胺、盐酸羟胺或三氟甲磺酸羟胺等。在一些实施例中，第一步或第二步所述的碱可以是同一种，也可以不同种，如均可以选自常用的有机碱或无机本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种莫那比拉韦(化合物5)的制备方法，包括以下步骤：第一步，胞苷(1)在酸性条件下与丙酮、2,2
‑
二甲氧基丙烷或者丙酮和2,2
‑
二甲氧基丙烷按一定比例混合的溶剂反应，反应结束，在低温下用碱调节体系为碱性，浓缩，浓缩粗产品直接进行第二步反应；第二步，往步骤1)的粗产品中加入有机溶剂，再加入碱，和异丁酰卤反应，得到双酰化产物(化合物3)，进行后处理后，得到浓缩物第三步，往步骤2)浓缩物中加入溶剂和羟胺化试剂反应，反应完毕后进行后处理，得到化合物4；第四步，化合物4，在含羟胺的酸性条件下反应，脱去丙酮叉保护基，反应完毕后进行后处理，得到莫那比拉韦(化合物5)。2.如权利要求1所述制备方法，第一步所述丙酮和2,2
‑
二甲氧基丙烷体积比为10：1至1：1。3.如权利要求1所述制备方法，第三步所述羟胺化试剂为硫酸羟胺、盐酸羟胺或三氟甲磺酸羟胺。4.如权利要求1所述制备方法，第一步碱的用量以最终的体系pH值为准，pH范围8.0至10.0。5.如权利要求1所述制备方法，所述第二步的化合物2、碱和异丁酰卤的摩尔比为1.0:2.0:1.0至1.0:5.0:4.0。
6.如权利要求3或4所述制备方法，所述的碱可以是同一种，也可以不同种，如均可以选自碱选自铵、钾、钠、钙和镁氢氧化物，伯胺、仲胺和叔胺。7.如权利要求5所...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯鹏翼，涂福荣，
申请(专利权)人：厦门蔚嘉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：