一种奈玛特韦中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及化学药物合成领域，具体公开一种奈玛特韦中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)原料(2S,4R)

【技术实现步骤摘要】
一种奈玛特韦中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体领域，具体公开了一种奈玛特韦中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]奈玛特韦(nirmatrelvir)片为一种治疗轻至中度新型冠状病毒(COVID
‑
19)的小分子新冠病毒治疗药物，具有广阔市场应用前景，现有技术中以(2S,4R)
‑2‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑4‑
(氰基甲基)戊二酸二甲酯还原环合步骤作为起始的合成路径，硼氢化钠投料时大量气体生成，体系放热明显，控温较困难，反应转化率低，得到中间体纯度低，没有分离出固体中间体的工艺。
[0003]现有技术中反应路径中，胺解步骤，氨气甲醇或者氨水用量大，反应温度高，而收率偏低。如美国专利US20210355111用氨气甲醇在80℃下，氨气甲醇用量在100当量以上；中国专利CN114230504报道氨水和甲醇体系中反应，氨水用量在20到100当量，反应温度150℃。
[0004]脱保护成盐反应步骤，多用三氟醋酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等，再转换成盐酸盐，不但成品收率低，而且使用的酸容易残留，无法完全转换为盐酸盐。

技术实现思路

[0005]鉴于以上问题，本专利技术提出以六水合氯化钴/硼氢化钾在反应路径中的应用，减少(2S,4R)
‑2‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑4‑
(氰基甲基)戊二酸二甲酯还原环化反应中的放热，增加甲基叔丁基醚和正庚烷重结晶体系，更加适合大规模工业化生产需求。/>[0006]专利技术人第一方面提出一种奈玛特韦中间体制备方法，包括，
[0007]化合物(Ⅰ)醇溶液在六水合氯化钴/硼氢化钾参与下，发生还原环合反应，得化合物(Ⅱ)，如式(A)，
[0008][0009]所述化合物(Ⅱ)作为反应底物，经一步或多步合成奈玛特韦中间体化合物(Ⅳ)
[0010][0011]在一些实施例中，对于化合物(Ⅰ)合成化合物(Ⅱ)步骤，所述步骤还包括，
[0012]步骤1：化合物(Ⅱ)溶液蒸馏，残留物加入乙酸乙酯与稀盐酸，调pH，
[0013]步骤2：萃取，蒸馏，
[0014]步骤3：步骤2残留物加入甲基叔丁基醚、乙酸乙酯与乙酸丙酯中的一种或多种，和
[0015]正庚烷、正己烷，环己烷与环戊烷中的一种或多种，回流溶解，降温析出固体，得到化合物(Ⅱ)。
[0016]在一些实施例中，对于化合物(Ⅰ)合成化合物(Ⅱ)步骤，所述化合物(Ⅰ)于惰性气体氛围中合成化合物(Ⅱ)，和/或所述惰性气体氛围为氮气、氩气任一或组合，和/或所述氯化钴于
‑
5～5℃下加入，优选0℃下加入，和/或所述硼氢化钾于25～30℃下加入，优选25℃加入。
[0017]在一些实施例中，在化合物(Ⅰ)合成化合物(Ⅱ)步骤，所述加入稀盐酸的浓度质量分数为14～17％，优选16.6％，和/或所述蒸馏方式为减压蒸馏，和/或所述萃取三元萃取。
[0018]在一些实施例中，对于化合物(Ⅰ)合成化合物(Ⅱ)步骤，所述化合物(Ⅰ)与硼氢化钾投料摩尔比为1:4～1：6，优选1:4～1:5，尤其优选1:4，和/或所述化合物(Ⅰ)与六水合氯化钴的的投料摩尔比为4:1～1:1，优选4:1～2:1，尤其优选2:1，和/或所述化合物(Ⅰ)的甲醇溶液质量分数为5～15％，优选10％。
[0019]在一些实施例中，对于化合物(Ⅱ)合成化合物(Ⅲ)步骤，包括，
[0020]化合物(Ⅱ)在氨的醇溶液中，催化氨解，得化合物(Ⅲ)，如式
[0021](B)，
[0022][0023]在一些实施例中，对于化合物(Ⅱ)合成化合物(Ⅲ)步骤，所述化合物(Ⅱ)制备化合物(Ⅲ)的反应温度为45～65℃，优选50～55℃，尤其优选55℃，和/或所述化合物(Ⅱ)制
备化合物(Ⅲ)的反应时间为1～3小时，优选2小时，和/或所述氨的醇溶液浓度为20～30mol/L，优选29.4mol/L，和/或所述氨的醇溶液中的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
[0024]在一些实施例中，对于化合物(Ⅱ)合成化合物(Ⅲ)步骤，所述化合物(Ⅱ)制备化合物(Ⅲ)的催化剂为分子筛，和/或所述分子筛为3A分子筛，和/或所述分子筛与化合物(Ⅱ)投料质量比为1:20～1:10，优选1:10。
[0025]在一些实施例中，对于化合物(Ⅲ)合成化合物(Ⅳ)步骤，包括，
[0026]化合物(Ⅲ)与氯化氢的醇溶液混合，脱保护成盐，得到化合物(Ⅳ)，如式(C)，
[0027][0028]在一些实施例中，对于化合物(Ⅲ)合成化合物(Ⅳ)步骤，所述氯化氢的醇溶液配置为乙酰氯加入醇中，得氯化氢的醇溶液，和/或所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇任一或多种，和/或所述氯化氢的醇溶液浓度为1.0mol/L～1.5mol/L，优选1.28mol/L。
[0029]术语定义：
[0030]在本文的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。基于公开的数字，每一个数字的数值有可能会出现
±
10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如
±
1％、
±
2％、
±
3％、
±
4％或
±
5％的差异。
[0031]术语“和/或”应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或多项的组合。
[0032]术语“wt％”是指质量百分比。
[0033]术语“％vol”表示体积百分比。
[0034]为了使本领域的技术人员更好地理解本文的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本文作进一步的详细说明。本文所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本申请所描述的方法制备而得。术语“rpm”表示转速“转每分钟”；“℃”表示温度单位“摄氏度”；“L”表示体积单位“升”；“mL”表示体积单位“毫升”；“pH”表示酸碱度；“g”表示质量单位“克”；“Mpa”表示压强单位“兆帕”，室温定义为
‑
5～45℃。
[0035]本专利技术采用的试剂均采购于公开合法的市场，且未经过进一步提纯优化。
[0036]本专利技术的优点：
[0037](1)还原环合步骤，硼氢化钾代替硼氢化钠，反应过程更温和可控，转化率更高，增加甲基叔丁基醚和正庚烷重结晶体系，分离出固体中间体。产品纯度明显大大提高。
[0038](2)氨解反应加入催化剂，大大降低了反应时间，减少了氨气甲醇溶液的用量，并且反应条件更温和，安全性更高。
[0039](3)脱保护采用乙酰氯和醇反应制备氯化氢溶液，用于脱保护及成盐反应，反应试剂更稳定易得。
[0040](4)该合成方法大大降低了生产成本，提高了产能，更加适合大规模工业化生产需求。
附图说明
[0041]图1示本专利技术实施例2合成的化合物(Ⅳ)的HPLC图
具体实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奈玛特韦中间体合成方法，包括，化合物(Ⅰ)醇溶液在六水合氯化钴/硼氢化钾参与下，发生还原环合反应，得化合物(Ⅱ)，如式(C)，所述化合物(Ⅱ)作为反应底物，经一步或多步合成奈玛特韦中间体化合物(Ⅳ)2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，还包括，步骤1：化合物(Ⅱ)溶液蒸馏，残留物加入乙酸乙酯与稀盐酸，调pH，步骤2：萃取，蒸馏，步骤3：步骤2残留物加入甲基叔丁基醚、乙酸乙酯与乙酸丙酯中的一种或多种，和正庚烷、正己烷，环己烷与环戊烷中的一种或多种，回流溶解，降温析出固体，得到化合物(Ⅱ)。3.根据权利要求1
‑
2任一所述合成方法，其特征在于，所述化合物(Ⅰ)于惰性气体氛围中合成化合物(Ⅱ)，和/或所述惰性气体氛围为氮气、氩气任一或组合，和/或所述氯化钴于
‑
5～5℃下加入，优选0℃下加入，和/或所述硼氢化钾于25～30℃下加入，优选25℃加入。4.根据权利要求2
‑
3任一所述合成方法，和/或所述加入稀盐酸的浓度质量分数为14～17％，优选16.6％，和/或所述蒸馏方式为减压蒸馏，和/或所述萃取三元萃取。5.根据权利要求1
‑
4任一所述合成方法，其特征在于，化合物(Ⅰ)与硼氢化钾投料摩尔比为1:4～1：6，优选1:4～1:5，尤其优选1:...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯鹏翼，涂福荣，陈志军，温兆辉，龙稳桢，蓝璐琪，
申请(专利权)人：厦门蔚嘉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：