用于支持尿苷稳态的产品和方法技术

本发明专利技术涉及尿苷源优选尿苷一磷酸用于提高、控制和/或保持有此需要的受试者的空腹血浆尿苷浓度在4至8μM范围内的用途，包括向所述受试者每日给予包含300至900mg的所述尿苷源的组合物，持续至少4周时间。具体来说，尿苷源的用途意欲用于老年人和/或患有神经障碍如阿尔兹海默症和痴呆综合征的受试者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及尿苷稳态领域，具体涉及将有此需要的受试者的血浆尿苷浓度维持在生理有利的水平，所述受试者特别是老年人和/或患有神经障碍如阿尔茨海默症和痴呆综合征的受试者。
技术介绍
尿苷及其代谢物在很多重要的代谢途径中起到重要作用，所述代谢途径例如DNA和RNA的合成，β-丙氨酸的合成，以及已知会在阿尔茨海默症(AD)患者的大脑中减少的膜磷脂(PL)的合成。PL例如通过肯尼迪(Kennedy)途径合成。尿苷、二十二碳六烯酸(DHA)和胆碱参与形成PL磷脂酰胆碱(PC)。催化PC形成的酶在人体生理条件下是不饱和的，因此这些营养物血液水平升高会增加PC生物合成的整体速率。WO 00/06174涉及神经障碍例如阿尔茨海默症和其他痴呆综合征的治疗，其中为了提高大脑胞嘧啶核苷的水平，以每天10mg至10g的宽范围剂量给予外源性尿苷或尿苷源。未报道测量的尿苷血浆浓度。通常已知的是，尿苷在人体内被大量代谢。尽管其在大多数细胞中代谢，但肝脏似乎在很大程度上决定尿苷的血浆浓度。尿苷是尿苷部分在器官间运输的主要代谢物，恒定的高血浆浓度确保为外周尿苷的使用和代谢提供充足的尿苷供应。因此，在正常生理条件下，尿苷通常被发现以相对高且恒定的浓度(1至5μM)存在于不同种类的血液中，但是它在血浆中的半衰期大约是3至4小时。实际上在WO 2007/089703中也有此发现，其公开了用于治疗和改善与年龄相关的记忆损伤、记忆障碍和大脑损伤的包含200mg至1g尿苷或300至1.2g尿苷一磷酸(UMP)的药物。WO 2007/089703中的图3显示血浆尿苷水平的快速衰减；6至8小时后所有给予的尿苷已被使用或被分解代谢。可从图3推知，由增加的剂量预料不到长期作用。此外，高剂量尿苷的使用受限于其毒副作用，包括静脉炎、发热反应和腹泻。US 5,567,689中进一步讨论这些缺点，确切的说寻找解决方案以共同给予在抑制尿苷的肾脏清除的化合物(如地拉齐普和海索苯定)。Safarjalani(Cancer Chemother Pharmacol.2001Nov；48(5):389-97)同样教导了与尿苷源一起共同给予尿苷磷酸化酶抑制剂，已知所述尿苷磷酸化酶将尿苷分解代谢为可以从血浆室中清除的尿嘧啶。然而，这些抑制剂使得给药方案复杂化，并且为了诱导血浆值在4.5至6μM之间而要求针对每个患者进行精心设计。如Cao等(J.Biol.Chem,10；1074；2005)证明的，阻断尿苷磷酸化酶能轻易地将血浆尿苷浓度提高若干倍。另外，所述磷酸化酶抑制剂还显示一些特定的和不利的全身作用。一些作者还采取不同的途径通过尿苷源的衍生化而增加半衰期。但仍要求提高剂量以及重复的每日剂量。因此，本申请的专利技术人已总结，仍需要增加和/或维持尿苷血浆在生理上可接受的和/或健康的水平且无以上讨论的不利之处。还需要使所述提高的和/或维持的尿苷血浆水平更持久，维持更长时间。
技术实现思路
从专利技术人收集的老年人血浆尿苷水平的数据以及现有技术中分布的不同群体的临床试验中得到的孤值，专利技术人发现，实际上血浆尿苷水平在健康人(特别是不大于55岁)与老年人(即大于60岁)之间有显著差异；血浆尿苷水平在健康人与AD患者之间有更显著差异。这些数据说明，PC形成的必要前体——血浆尿苷随着受试者的健康状态改变。在需要增加PC形成来补偿增加的膜PL损失的(如在AD中观察到的)情形下，可能发生尿苷水平的降低。基于这些观察结果，专利技术人总结出，特别需要在老年人和/或有此需要的受试者中实现长期持续的尿苷血浆浓度，优选约4至约8μM、更优选约4.5至约7μM、甚至更优选约4.5至约6μM，所述有此需要的受试者例如有风险患上或患有病理性大脑机能障碍的患者，特别是(优选)认知障碍或记忆障碍的患者，更优选(有风险患上或)患有神经退行性疾病的患者。这是特别重要的，因为这些目标群体易患与年龄相关的记忆和/或认知障碍。因此，本专利技术的目的是在有此需要的受试者中提高、保持和/或延长尿苷血浆水平在生理可接受范围内，优选约4至约8μM、更优选在约4.5至约7μM、甚至更优选约4.5至约6μM，所述有此需要的受试者特别是老年人和/或有风险患上或患有病理性大脑机能障碍的受试者，特别是患有认知障碍和/或记忆障碍的受试者，优选有风险患上或患有神经退行性疾病的受试者。还有一个目的是将尿苷水平保持在可接受的浓度内和避免肾脏清除的增加。还有一个目的是避免对尿苷磷酸化酶抑制剂、尿苷分泌抑制剂和在肾脏转运机制中与尿苷竞争的化合物的需要。还有一个目的是将尿苷血浆浓度保持在约4至约8μM、优选在约4.5至约7μM、更优选约4.5至约6μM的范围内。专利技术人已发现，口服300至900mg尿苷源，任选与其他食品组分结合，提高、控制和/或保持了有此需要的老年个体的空腹血浆尿苷浓度在4至8μM的范围内。这些见解是前所未有的，使得有可能整体上充分保持尿苷浓度而无需高的剂量，或使用相对短时间的给药方案，这与本领域的观点不同。优选地，没有药物被添加到组合物中，尤其是没有提供任何尿苷磷酸化酶抑制剂、任何尿苷分泌抑制剂或任何在肾脏转运机制中与尿苷竞争的化合物的药物。因此，本专利技术的一个目的是尿苷源在生产用于提高、控制和/或保持有此需要的受试者的空腹血浆尿苷浓度在4至8μM范围内的组合物中的用途，包括在至少4周的时间段内，每天向所述受试者给予包含300至900mg的所述尿苷源(以UMP当量计)的组合物。在本专利技术的上下文中，受试者的空腹血浆尿苷浓度(基本上)在4至8μM范围之外被视作不正常。因此，本专利技术的一个目的是一种尿苷源，优选尿苷或其磷酸盐，更优选其磷酸盐，甚至更优选UMP，用于生产用于在有此需要的受试者中提高和保持空腹血浆尿苷浓度在约4至约8μM、优选在约4.5至约7μM的范围内、更优选在约4.5至约6μM的范围内的组合物，所述有此需要的受试者优选患有病理性大脑机能障碍、优选神经退行性疾病、更优选AD的受试者，包括在至少4周、优选至少6周的时间段内，每天向所述受试者给予包含300至900mg所述尿苷源的组合物。优选地，在所述至少4周、优选至少6周的时间段内，顺应性(即受试者正确地遵循给药方案的程度)应该高于70％，优选高于80％，更优选高于90％，甚至更优选高于95％。因此，本专利技术的目的是尿苷源，优选尿苷或其磷酸盐，更优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
尿苷源在生产用于提高、控制和/或保持有此需要的受试者的空腹血浆尿苷浓度在4至8μM范围内的组合物中的用途，包括向所述受试者每日给予包含300至900mg的所述尿苷源的组合物，持续至少4周时间。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.08.13 NL PCT/NL2012/0505611.尿苷源在生产用于提高、控制和/或保持有此需要的受试者的空
腹血浆尿苷浓度在4至8μM范围内的组合物中的用途，包括向所述受
试者每日给予包含300至900mg的所述尿苷源的组合物，持续至少4
周时间。
2.权利要求1的用途,其中所述组合物还包含脂质部分，所述脂
质部分包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)、
二十二碳五烯酸(22:5；DPA)、及其酯中的至少一种。
3.前述权利要求中任一项的用途,其中所述组合物还包含叶酸，优
选每日剂量或每100ml组合物50至500μg叶酸。
4.前述权利要求中任一项的用途,其中所述组合物还包含胆碱、或
其盐或酯，优选每日剂量或每100ml组合物200至600mg胆碱。
5.前述权利要求中任一项的用途,其中所述组合物还包含至少一
种、优选至少两种、最优选所有的B族维生素，B组维生素选自维生素
B6、维生素B12和维生素B9。
6.前述权利要求中任一项的用途,其中所述组合物还包含磷脂。
7.前述权利要求中任一项的用途,其中所述组合物还包含矿物质，
优选镁和/或锌。
8.权利要求6的用途,其中，所述组合物的每日剂量或优选每100
ml组合物包含:
50至1000mg磷脂，
0.5至3mg维生素B6，
50至500μg叶酸，
1至30μg维生素B12。
9.前述权利要求中任一项的...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·格罗南迪克，R·J·J·哈格曼，M·C·德维尔德，
申请(专利权)人：N·V·努特里奇亚，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL