含有尿苷的组合物及使用其的方法技术

本发明专利技术涉及含有尿苷的组合物及使用其的方法。特别地，本发明专利技术涉及尿苷和胆碱在制备用于改善受试者的认知功能的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及改善认知功能和神经功能、增加神经细胞和脑细胞对神经递质的合成和释放以及膜合成的方法，其包括给药含有尿苷或其来源的组合物。
技术介绍
尿苷是一种嘧啶核苷，是合成核糖核酸和组织糖原如UDP葡萄糖和UTP葡萄糖所必需的。过去尿苷单独的医学用途包括治疗与嘧啶合成不足相关的遗传病症如乳清酸尿症。胆碱是多种食物中的饮食成分，是对于正常的膜结构及功能至关重要的几种主要磷脂的一部分。胆碱被包含在向接受胃肠外营养的患者递送额外热量和必需脂肪酸的脂质乳剂中。
技术实现思路
本专利技术涉及改善认知功能和神经功能、增加神经细胞和脑细胞对神经递质的合成和释放以及膜合成的方法，其包括给药含有尿苷或其来源的组合物。在一个实施方案中，本专利技术提供了在受试者中改善认知功能的方法，其包括向所述受试者给药尿苷、其来源或含有尿苷和胆碱的组合物。在另一实施方案中，本专利技术提供了在受试者中改善神经功能的方法，其包括向所述受试者给药尿苷、其来源或含有尿苷和胆碱的组合物。在另一实施方案中，本专利技术提供了在受试者中治疗或缓解认知功能减退的方法， 其包括向所述受试者给药尿苷、其来源或含有尿苷和胆碱的组合物。在另一实施方案中，本专利技术提供了提高或增强受试者的脑细胞或神经细胞合成神经递质的能力的方法，其包括向所述受试者或所述脑细胞或神经细胞给药尿苷、其来源或含有尿苷和胆碱的组合物。在另一实施方案中，本专利技术提供了提高突触中神经递质水平的方法，其包括使与所述突触相邻的神经细胞与尿苷、其来源或含有尿苷和胆碱的组合物接触，其中所述组合物增强磷脂或其前体的合成，从而提高突触中神经递质的水平。在另一实施方案中，本专利技术提供了提高受试者的组织、血浆或细胞中胞苷水平的方法，其包括向所述受试者给药尿苷或其来源。在另一实施方案中，本专利技术提供了提高受试者的组织、血浆或细胞中胞苷水平的方法，其包括向所述受试者给药含有尿苷或其来源以及胆碱的组合物。在另一实施方案中，本专利技术提供了刺激或增加受试者的脑细胞膜或神经细胞膜生成的方法，其包括使所述受试者与尿苷、其来源或含有尿苷和胆碱的组合物接触，其中所述组合物增强磷脂或其前体的合成，从而刺激或增加受试者的脑细胞膜或神经细胞膜的生成。3在另一实施方案中，本专利技术提供了刺激或增强神经细胞神经突向外生长 (outgrowth)的方法,其包括使所述神经细胞与尿苷、其来源或含有尿苷和胆碱的组合物接触，其中所述组合物增强磷脂或其前体的合成，从而刺激或增强神经细胞神经突的向外生长。附图简述图I说明了用标准HPLC方法测试时，胞苷与酪氨酸峰的重合(6. 59)。图2说明了用使用含有低甲醇含量的洗脱缓冲液的修正后的HPLC方法测试时，不同的胞苷(3. 25)和酪氨酸(2. 92)峰。图3 口服给药UMP升高人类的血中尿苷水平。描述的是每kg体重250毫克(mg/ kg)尿苷的口服给药后，血浆中尿苷(设定为100%值)对胞苷的比率。图4 : 口服给药尿苷升高沙鼠的血中尿苷水平。描述的是模拟给药或给药胞苷或尿苷后60分钟的血浆尿苷水平。** :与模拟喂食对照相比，P < 0.01 ；## :与胞苷相比，P < O. 01。图5 : 口服给药UMP升高沙鼠的血中尿苷水平。描述的是给予水或给药UMP后不同时间点的血浆尿苷水平。图6 :添加UMP的饮食升高沙鼠的血中尿苷水平。描述的是用含有标示百分数的 UMP的饮食饲养的沙鼠中的血浆尿苷水平。图7 : 口服给药尿苷升高脑中尿苷水平。描述的是模拟给药或给药胞苷或尿苷后 60分钟的脑中尿苷水平。** :与模拟喂食对照相比，P < O. 01 ；## :与胞苷相比，P < O. 01。图8 : 口服给药UMP升高脑中尿苷水平。描述的是给予水或给药UMP后不同时间点的脑中尿苷水平。图9 :在脑中，尿苷易于转化为胞苷。描述的是每kg体重250毫克(mg/kg)尿苷的口服给药后，血浆中㈧和脑中⑶尿苷(100% )对胞苷的比率。附图说明图10 口服给药UMP升高脑中CDP-胆碱水平。描述的是给予水或给药UMP后不同时间点的脑中CDP-胆碱水平。图11 :胞苷升高神经细胞系中的细胞内CDP-胆碱水平。将细胞与标示浓度的尿苷培养6小时。描述的是六个培养皿中的平均值+/-S. E.M，表达为皮摩尔(pmol)CDP-胆碱 /mg蛋白质。实验重复三次。*:p<0. 05。图12 :添加UMP的饮食显著增加纹状体透析液中钾诱发的多巴胺(DA)释放。(A) 添加UMP的饮食对K+诱发的纹状体DA释放的影响。从每点的6-9次测量计算数据(平均值土测量标准误)。将代表在钾刺激之前的四次测量平均值的100%值设定为 100%。(B)根据UMP处理组收集数据。表示与相应对照相比P < O. 05。图13 :钾对含有添加UMP的饮食的纹状体透析液中DOPAC和HVA水平的影响。(A) DOPAC(B) :HVA。* :与相应对照相比 P < O. 05。图14 :用UMP处理所增加的乙酰胆碱基底浓度。描述的是平均值+/-SEM。表示> O. 05的P值。图15 :添加UMP的饮食对于对侧纹状体中神经丝蛋白水平的影响。(A) :NF_70。 (B) =NF-M0 与相应对照相比，* :p < O. 05，** :p < O. 01。图16:尿苷处理增强PC 12细胞中神经突的向外生长。A.在存在或不存在尿苷(50 μ Μ)时用NGF(50ng/ml)处理PC 12细胞4天。B.处理2天或4天后每个细胞的神经突数目。C.用NGF加不同浓度的尿苷(50、100和200 μ M)处理2天或4天后每个细胞的神经突数目。D.定量各细胞的支化点的数目。Ε.用蛋白质印迹法测定的结构蛋白NF-70和 NF-M的水平。N = NGF，U=尿苷。数值代表平均值+SEM。与NGF处理相比，# :ρ < O. 01， *** ρ < O. 001。图17 :尿苷处理增加接触NGF 2天的PC 12细胞中UTP和CTP的细胞内水平。尿苷处理(50 μ Μ)显著增加细胞内UTP水平(A)和细胞内CTP水平(B)。N = NGF7U =尿苷， C =胞苷。数值代表平均值+SEM。* :与NGF处理相比P < O. 05。图18 :UTP处理增加神经突的向外生长。与单独用NGF处理相比，用NGF和UTP处理 PC 12细胞4天显著增加每个细胞产生的神经突数目。数值代表平均值+SEM。、<0.01。图19 =NGF分化的PC 12细胞表达嘧啶敏感性P2Y受体。A.将细胞与NGF培养不同时长后，P2Y2、P2Y4和P2Y6受体表达的水平。B.用NGF处理4天后，将细胞固定，使用免疫荧光法显影NF-70 (红色)和P2Y受体(绿色)蛋白。左组P2Y2。中间组Ρ2Υ4。右组Ρ2Υ6。数值代表平均值+SEM0 ***ρ < O. 001。图20 Ρ2Υ2受体与神经元标记物ΜΑΡ-2共定位。左组Ρ2Υ2受体。中间组ΜΑΡ_2。右组合并。图21 :Ρ2Υ受体拮抗剂抑制尿苷对神经突向外生长的影响。用NGF且用或不用尿苷 (100 μ Μ)及Ρ2Υ受体拮抗剂PPADS、苏拉明或RB-2处理细胞4天。数值代表本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·J·沃尔特曼，卡罗尔·沃特金斯，
申请(专利权)人：麻省理工学院，
类型：发明
国别省市：