用作抗生素的Korormicin衍生物制造技术

本申请描述了式(I)的抗生素化合物：

Korormicin derivatives used as antibiotics

This application describes the antibiotic compounds of formula (I):

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作抗生素的Korormicin衍生物专利
本专利技术涉及抗生素化合物及其治疗用途。
技术介绍
关于治疗和控制细菌感染的全球性危机已被充分认识。医疗关注包括缺少足够多的抗生素来处理世界上出现的新感染以及已经在适应细菌中观察到的对常规抗生素治疗的抗性。但还未产生处理这种情况的新的抗生素。在20世纪80年代中期，FDA批准了16种新的抗生素。在2008年9月，这已经减少到仅一种(美国感染病协会(InfectiousDiseasesSocietyofAmerica))。在相同的近似时间周期内，对抗生素的抗性的发生率已经从约5％升高至30％-60％。这已经引起世界卫生组织在2009年作出声明“抗菌素耐药性的快速发展是对人类健康的三大威胁之一”。鉴定新药以处理这种危机的部分问题为，业界自身已经耗尽了控制细菌的靶标。在过去常规使用和现今对于所有细菌常见的靶标包括原核核糖体、作用于DNA和RNA的酶以及细胞壁的合成等。事实上，尚未鉴定出新的机制性靶标。细菌中的Na+-转位NADH:泛醌氧化还原酶(Na+-NQR)已经表明作为控制细菌复制和存活的机制。迄今为止，已经报道了Na+-NQR的三种抑制剂：变性的Ag+离子、(3R,4Z,6E)-N-[(5S)-5-乙基-5-甲基-2-氧代-2,5-二氢-3-呋喃基]-3-羟基-8-[(2S,3R)-3-辛基-2-环氧乙烷基]-4,6-辛二烯酰胺(korormicin)和2-正庚基-4-羟基喹啉N-氧化物(HQNO)。Ag+离子具有明显的递送问题并且还是非特异性的。Korormicin和HQNO已经示出通过Na+-NQR以互相排斥的方式抑制钠依赖性泛醌还原并且已经表明拥有抗微生物活性(例如，如在2007年4月18日公开的日本专利3905604B2、2000年12月5日公开的日本专利申请公开2000336088和2001年1月16日公开的日本专利申请公开2001010908所论述的)。然而，这些化合物中没有一种被开发作为针对动物，例如哺乳动物或更具体地人的有效抗生素治疗。因此，对于可选的抗生素化合物存在持续需求。专利技术概述在一个方面，提供了式(III)的抗生素化合物：或其盐或立体异构体；其中R1至R3和R5至R10独立地选自H、烷基、取代的烷基、卤素、OH、NH2或SH；R4为H、烷基或取代的烷基；X1至X2独立地选自O、S、NH、H、烷基、卤素、OH、SH或NH2；W为基本上由氢和碳原子组成的具有1个至15个碳原子的饱和非环状烃链；Z为CH3或者任何中性或带正电荷的基团。在另一方面，提供了式(I)的抗生素化合物：或其盐或立体异构体；其中R1至R3、R5和R6独立地选自H、烷基、取代的烷基、卤素、OH、NH2或SH；R4为H、烷基或取代的烷基；X1至X2独立地选自O、S、NH、H、烷基、卤素、OH、SH或NH2；Y为具有2个至20个碳原子的非环状烃链或具有2个至20个碳原子的取代的非环状烃链，条件是Y不包含氧原子；Z为CH3或者任何中性或带正电荷的基团。附图说明图1示出用于评估korormicin对感染沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)的人细胞的作用的实验设计。图2示出用于评估PEG-2对感染沙眼衣原体的人细胞的作用的实验设计。图3示出用于滴定图2所示的P5PEG-2处理的实验设计。图4示出korormicin与PEG-2的结构对齐比较。图5示出korormicin对感染沙眼衣原体的海拉细胞的作用。图6示出在用korormicin进行5次连续处理后，侵入的沙眼衣原体下降。图7示出korormicin对于原代血管平滑肌细胞的毒性作用。图8示出PEG-2对于原代血管平滑肌细胞不存在毒性作用。图9示出PEG-2对感染沙眼衣原体的海拉细胞的作用。图10示出图9所示的作用的定量。图11示出在用PEG-2进行5次连续处理后，侵入的沙眼衣原体下降。图12示出沙眼衣原体感染的海拉细胞的PEG-2处理(10μM)作为传代数的函数。图13示出沙眼衣原体感染的海拉细胞的PEG-2处理(15μM)作为传代数的函数。图14示出在感染沙眼衣原体的海拉细胞中PEG-2相对于korormicin的功效的比较。图15示出用于海拉细胞毒性和抗衣原体功效测试的高丝氨酸内酯的化学结构。图16示出PEG-2对初始沙眼衣原体诱导的细胞质酸化的作用。图17示出在感染后的各个时间点(0小时、2小时和24小时)，PEG-2对沙眼衣原体诱导的细胞质酸化的作用。图18示出由沙眼衣原体感染高葡萄糖培养基中的HEK293细胞培养物引起的细胞质pH(A)和Na+含量(B)的变化。图19示出PEG-2以剂量依赖性方式起作用以降低衣原体感染期间的内含物数目，在第2次、第3次、第4次和第5次连续处理后对内含物数目进行计数。图20示出PEG-2S是高度选择性的抗-Na+-NQR试剂，因为在任何测试浓度添加的PEG-2S下，在液体培养基中属于良性肠道微生物区系的三种Na+-NQR-阴性物种的生长得率不受影响。图21示出直接在亚细菌霍乱弧菌囊泡中测量的PEG-2S对Na+-NQR的抑制：(A)dNADH的PEG-2S敏感性氧化不存在于Na+-NQR缺陷的膜中(迹线(a))，而含Na+-NQR的膜以PEG-2S敏感方式使dNADH氧化(迹线(b))；以及(B)作为[PEG-2S]的函数绘制的归一化Na+-NQR活性(100％对应于抑制剂不存在时的活性)用于计算PEG-2S抑制的IC50。图22示出PEG-2S破坏HEK293细胞培养物中的衣原体感染：用1μM和2.5μMPEG-2S的处理防止被沙眼衣原体感染的HEK293细胞中的细胞质pH(A)和[Na+](B)的变化(图为8次独立实验的平均值，并示出标准差，P<0.003)。图23示出PEG-2的衍生物的化学结构的实例。图24示出PEG-2的衍生物对沙眼衣原体感染的海拉细胞提供有效处理。具体实施方式本文所述的化合物、制剂、组合物、治疗方法以及药物发现的方法和系统涉及式I、II、III或IV，其中式I涵盖式II、III或IV，以及式III涵盖式IV：其中R1至R3和R5至R10独立地选自H、烷基、取代的烷基、卤素、OH、NH2或SH；R4为H、烷基或取代的烷基；X1至X2独立地选自O、S、NH、H、烷基、卤素、OH、SH或NH2；Y为具有2个至20个碳原子的非环状烃链或具有2个至20个碳原子的取代的非环状烃链；W为具有1个至15个碳原子的非环状烃链或具有1个至15个碳原子的取代的非环状烃链；Z为CH3或者任何中性或带正电荷的基团。式I、II、III和IV共同具有与非环状侧链N-连接的呋喃酮环。正如从式I、II、III和IV中显而易见的，呋喃酮环和N-连接的侧链均可以适应各种取代基。在某些实施方案中，可以进一步限定式I、II、III或IV的组成。在一个实例中，R1至R10独立地选自H或C1至C5烷基或C1至C5取代的烷基。在另一实例中，R1至R10独立地选自H或C1至C4烷基或C1至C4取代的烷基。在另一实例中，R1至R10独立地选自H或C1至C3烷基或C1至C3取代的烷基。在另一实例中，R1至R10独立地选自H或C1至C2烷基或C1至C2取代的烷基。在另一实例本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(III)的抗生素化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.23 US 62/151,9021.式(III)的抗生素化合物：或者其盐或立体异构体；其中R1至R3和R5至R10独立地选自H、烷基、取代的烷基、卤素、OH、NH2或SH；R4为H、烷基或取代的烷基；X1至X2独立地选自O、S、NH、H、烷基、卤素、OH、SH或NH2；W为基本上由氢和碳原子组成的具有1个至15个碳原子的饱和非环状烃链；Z为包含氮或磷原子的中性或带正电荷的有机基团。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物调节细菌的Na+-NQR活性。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物抑制细菌生长。4.如权利要求3所述的化合物，其中所述细菌为革兰氏阴性细菌。5.如权利要求4所述的化合物，其中所述细菌为γ-变形菌或β-变形菌。6.如权利要求5所述的化合物，其中所述细菌为来自选自以下的变形菌目的物种：肠杆菌目、Vibrionalle、巴斯德氏菌目、气单胞菌目、假单胞菌目和Neisserale。7.如权利要求4所述的化合物，其中所述细菌为拟杆菌。8.如权利要求4所述的化合物，其中所述细菌为衣原体。9.如权利要求4所述的化合物，其中所述细菌选自沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、SimkanianegevensisZ、CandidatusProtochlamydiaamoebophilaUWE25、鼠衣原体(Chlamydiamuridarum)Nigg'、齿垢密螺旋体(Treponemadenticola)、恶臭密螺旋体(Treponemaputida)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)、福赛斯坦纳菌(Tannerellaforsythia)、伴放线放线杆菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitides)、淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumonia)和肺炎嗜衣原体(Chlamydophilapneumonia)。10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述化合物为以对哺乳动物细胞无毒的量治疗有效的抗生素。11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物仅具有两个手性中心5S和3′R。12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R4为H并且X1至X2独立地选自O或OH。13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中Z为带中性电荷的有机基团。14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中Z为带正电荷的有机基团。15.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中Z为三苯基膦基团、胍基团、氨基萘嵌间二氮杂苯基团或阿米洛利基团。16.抗生素化合物，具有结构：或者其盐或立体异构体。17.药物组合物，包含有效量的权利要求1至16中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。18.有效量的权利要求1至16中任一项所述的化合物在治疗细菌性疾病中的用途。19.如权利要求18所述的化合物的用途，其中所述细菌性疾病选自霍乱、急性胃肠炎、溃疡、胃肠感染、创伤感染、败血症、食源性腹泻、腹泻、胃肠炎、军团病、坏死性齿龈炎、成人牙周炎、牙周炎、青少年牙周炎、脑膜炎、淋病、肺炎、心内膜炎、耳炎、软下疳、肺部感染、皮肤感染、腹膜炎、损伤、副伤寒热、伤寒热、瘟疫、远东类猩红热、支气管炎、沙眼、阴道炎、青少年肺炎、急性细支气管炎、人胎死亡、腹膜感染、呼吸道感染、中耳感染、眼感染和中枢神经系统感染。20.如权利要求18所述的化合物的用途，其中所述细菌性疾病由选自以下的细菌感染引起：霍乱弧菌(Vibriocholera)、副溶血性弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibriovulnificus)、胃肠炎弧菌(Vibriogastroenteritis)、少女弧菌(Vibriodamsel)、河流弧菌(Vibriofluvialis)、弗尼斯弧菌(Vibriofurnissii)、哈氏弧菌(Vibrioharveyi)、霍氏弧菌(Vibriohollisae)、肋生弧菌(Vibriocosticola)、拟肽弧菌(Vibriomimicus)、辛辛那提弧菌(Vibriocincinnatiensis)、维氏气单胞菌(Aeromonasveronii)、豚鼠气单胞菌(Aeromonascaviae)、嗜肺军团菌、齿垢密螺旋体、牙龈卟啉单胞菌、福赛斯坦纳菌、伴放线放线杆菌、脑膜炎奈瑟氏菌、淋病奈瑟氏菌、干燥奈瑟菌(Neisseriasicca)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilusducreyi)、绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、类产碱假单胞菌(Pseudomonaspseudoalcaligenes)、非共生发光杆菌(Photorhabdusasymbiotica)、肠道沙门氏菌(Salmonellaenterica)(副伤寒沙门氏菌(s.Paratyphi))、肠道沙门氏菌(伤寒沙门氏菌(s.Typhi))、肺炎克雷伯菌、鼠疫耶尔森菌(Yersiniapestis)、假结核耶尔森菌(Yersiniapseudotuberculosis)、肺炎嗜衣原体、沙眼衣原体、SimkanianegevensisZ、嗜树丛瓦德氏菌(Waddliachondrophila)、多杀性巴氏杆菌(Pasteurellamultocida)、变形斑沙雷氏菌(Serratiaproteamaculans)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)和卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)。21.治疗细菌性疾病的方法，包括施用有效量的权利要求1至16中任一项所述的化合物。22.如权利要求21所述的方法，其中所述细菌性疾病选自霍乱、急性胃肠炎、溃疡、胃肠感染、创伤感染、败血症、食源性腹泻、腹泻、胃肠炎、军团病、坏死性齿龈炎、成人牙周炎、牙周炎、青少年牙周炎、脑膜炎、淋病、肺炎、心内膜炎、耳炎、软下疳、肺部感染、皮肤感染、腹膜炎、损伤、副伤寒热、伤寒热、瘟疫、远东类猩红热、支气管炎、沙眼、阴道炎、青少年肺炎、急性细支气管炎、人胎死亡、腹膜感染、呼吸道感染、中耳感染、眼感染和中枢神经系统感染。23.如权利要求21所述的方法，其中所述细菌性疾病由选自以下的细菌感染引起：霍乱弧菌、副溶血性弧菌、创伤弧菌、胃肠炎弧菌、少女弧菌、河流弧菌、弗尼斯弧菌、哈氏弧菌、霍氏弧菌、肋生弧菌、拟肽弧菌、辛辛那提弧菌、维氏气单胞菌、豚鼠气单胞菌、嗜肺军团菌、齿垢密螺旋体、牙龈卟啉单胞菌、福赛斯坦纳菌、伴放线放线杆菌、脑膜炎奈瑟氏菌、淋病奈瑟氏菌、干燥奈瑟菌、流感嗜血杆菌、杜克雷嗜血杆菌、绿脓假单胞菌、类产碱假单胞菌、非共生发光杆菌、肠道沙门氏菌(副伤寒沙门氏菌)、肠道沙门氏菌(伤寒沙门氏菌)、肺炎克雷伯菌、鼠疫耶尔森菌、假结核耶尔森菌、肺炎嗜衣原体、沙眼衣原体、SimkanianegevensisZ、嗜树丛瓦德氏菌、多杀性巴氏杆菌、变形斑沙雷氏菌、脆弱拟杆菌和卡他莫拉菌。24.式(I)的抗生素化合物：或者其盐或立体异构体；其中R1至R3、R5和R6独立地选自H、烷基、取代的烷基、卤素、OH、NH2或SH；R4为H、烷基或取代的烷基；X1至X2独立地选自O、S、NH、H、烷基、卤素、OH、SH或NH2；Y为具有4个至20个碳原子的非环状烃链或具有4个或20个碳原子的取代的非环状烃链，条件是Y不包含氧原子；Z为CH3或者任何中性或带正电荷的基团。25.如权利要求24所述的化合物，其中所述化合物调节细菌的Na+-NQR活性。26.如权利要求24或25所述的化合物，其中所述化合物抑制细菌生长。27.如权利要求26所述的化合物，其中所述细菌为革兰氏阴性细菌。28.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕维尔·迪布韦，埃莱娜·迪布韦，格兰特·皮尔斯，
申请(专利权)人：帕维尔·迪布韦，埃莱娜·迪布韦，格兰特·皮尔斯，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA