土木香内酯及其衍生物在预防和治疗脂肪肝损伤中的用途制造技术

本发明专利技术公开了土木香内酯及其衍生物一种新的医用用途，尤其是在制备预防和治疗脂肪肝损伤中的用途，可以缓解肝细胞的脂质代谢紊乱情况，可以抑制oxLDL诱导的肝细胞中TG、TC水平以及细胞内脂滴累积情况；可以预防和治疗酒精性脂肪肝所造成的肝损伤，有效改善肝功和血脂异常情况；可以预防和治疗非酒精性脂肪肝所造成的肝损伤，有效改善肝功和血脂异常情况，与已有多种降脂类药物相比，具有毒副作用小、疗效好的特点，具有开发成有临床应用价值的天然低毒的降脂药物的潜力。

The use of incense lactone and its derivatives in the prevention and treatment of fatty liver injury

The present invention discloses alantolactone and its derivatives a new medical uses, especially in the preparation of the prevention and treatment of fatty liver damage in use, can alleviate the metabolic disturbance of liver cells, liver cells can inhibit oxLDL induced TG, TC levels and lipid accumulation in liver injury; can the prevention and treatment of alcoholic fatty liver caused by the abnormal situation, improve liver function and blood lipid; liver injury can be caused by the prevention and treatment of nonalcoholic fatty liver, improve the liver function and blood lipids abnormalities, compared with the existing variety of lipid-lowering drugs, has the characteristics of small side effect, good curative effect, has developed into a lipid-lowering drugs have clinical value of natural toxic potential.

【技术实现步骤摘要】
土木香内酯及其衍生物在预防和治疗脂肪肝损伤中的用途
本专利技术公开了土木香内酯及其衍生物一种新的医用用途，尤其是在制备预防和治疗脂肪肝损伤中的用途，属于生物医药领域。
技术介绍
近年来，由于生活习惯、饮食结构等多种因素的影响，我国脂肪肝发病率有逐渐增加的趋势，不同年龄与不同性别的人群均可发生脂肪肝。脂肪肝已成为当代人类常见的慢性病之一，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。脂肪肝是由多种原因引起的肝脏脂肪性病变，当肝细胞内脂质蓄积超过5%，或组织学上每单位面积1/3以上肝细胞脂变时，称为脂肪肝。脂肪肝发病机理至今尚未明确，现代医学认为可能与多种因素有关，如脂质代谢异常、激素水平改变、环境和遗传因素、脂质过氧化损害、免疫反应、缺氧和肝循环障碍等在其发病过程中起一定的作用。肥胖症、药物及药物中毒、糖尿病、肝炎病毒或其它病原体感染等都可引起脂肪肝的发生，其临床表现与肝脂肪浸润程度成正比，虽然脂肪肝常被认为是良性病变，但大量资料表明，无论成因如何，均有部分脂肪肝患者可发展为肝纤维化，甚至肝硬化，可以认为脂肪肝是肝纤维化及肝硬化的前期病变。脂肪肝患者的肝功能异常主要表现为转氨酶和转肽酶的升高，其中谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的水平升高提示了脂肪肝与代谢综合征的存在。有学者研究不同糖代谢人群的肝酶与肝脏脂肪含量的关系，结果发现，随着脂肪含量的增加，甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）及空腹血糖呈现明显增高趋势。影响脂肪肝另一重要因素即是高血糖，它可以刺激胰岛素分泌增加，使肝脏合成TG和极低密度脂蛋白的量增加，导致血中TG升高，逐渐聚积在肝内，形成脂肪肝。脂肪肝的主要致病因素大致可分为以下几个方面：（1）长期大量嗜酒者最易形成酒精性脂肪肝；（2）肥胖和超重，体内的脂肪存积过多，可导致脂肪肝，而肝内脂肪过多，又会加重肝脏负担，使代谢率降低，加重脂肪肝的程度；（3）高血糖；（4）高血压；（5）高血脂；（6）其他因素。脂肪肝目前还是以预防为主，治疗上主要以降脂保肝为主，并且要有饮食以及运动的干预辅助治疗。目前治疗脂肪肝的药物有很多种，如力平脂、烟酸肌醇脂、立普妥等。但是这些药物都反应出不同程度的副作用，因此研究者多年来仍在不断寻找一种安全、针对性强、疗效好的保肝药。土木香(InulaheleniumL)为菊科旋覆花属植物，作为药用植物被收录在中国药典和多部欧洲药典中。土木香根甲醇萃取物中富含桉烷倍半萜内酯，主要成分是土木香内酯和异土木香内酯。土木香内酯（Alantolactone）属于天然化合物，分子式是C15H20O2，分子量是232.32，易溶于乙醇、氯仿和苯等，毒副作用较小。以往对于土木香内酯药理作用的认识主要集中在抗肿瘤、抗炎、驱虫、抗菌、降血糖和镇痛等作用，目前未见报道土木香内酯或其衍生物在防治脂肪肝形成和抗脂肪肝损伤方面的作用。
技术实现思路
本专利技术公开了一种土木香内酯及其衍生物在制备预防和治疗脂肪肝损伤的保健品和药物的用途。本专利技术提供的土木香内酯及其衍生物，其结构通式如下所示：其中，R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为亚甲基（土木香内酯）；或R1为甲基，R2为亚甲基，R3为二氢，R4为亚甲基（异土木香内酯）；或R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为苄胺（13-苄胺-土木香内酯）；’或R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为甲氧基二氢（13-甲氧基二氢-土木香内酯）；或R1为甲基，R2为亚甲基，R3为二氢，R4为甲氧基二氢（13-甲氧基二氢-异土木香内酯）；或R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为甲基（二氢土木香内酯）；或R1为甲基，R2为亚甲基，R3为二氢，R4为甲基（二氢异土木香内酯）；或R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为氰乙酸甲酯（氰乙酸甲酯土木香内酯）；或R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为丙二酸二甲酯（丙二酸二甲酯土木香内酯）；或R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为丙二酸二乙酯（丙二酸二乙酯土木香内酯）；或R1为甲基，R2为亚甲基，R3为二氢，R4为硝基甲烷（硝基甲烷异土木香内酯）；或R1为甲基，R2为亚甲基，R3为二氢，R4为硝基乙烷（硝基乙烷异土木香内酯）；或R1为甲基，R2为亚甲基，R3为二氢，R4为乙酰乙酸乙酯（乙酰乙酸乙酯异土木香内酯）；或R1为甲基，R2为亚甲基，R3为二氢，R4为对氯苯（对氯苯异土木香内酯）；或R1为甲基，R2为亚甲基，R3为二氢，R4为苯（对苯异土木香内酯）；或R1为甲基，R2为亚甲基，R3为二氢，R4为对甲苯（对甲苯异土木香内酯）；或R1为甲基，R2为亚甲基，R3为二氢，R4为对甲氧基苯（对甲氧基苯异土木香内酯）。本专利技术所述的土木香内酯及其衍生物在制备预防和治疗脂肪肝损伤保健品和药物中的用途。本专利技术所述用途中涉及的脂肪肝是指原发性脂肪肝、继发性脂肪肝、药物性脂肪肝、酒精性脂肪肝、高脂血症引起的脂肪肝或糖代谢综合症引起的脂肪肝。本专利技术所述用途中涉及的保健品和药物由土木香内酯或其衍生物和药学上可接受的载体组成。在本专利技术所述的保健品和药物中，作为有效活性成分的土木香内酯及其衍生物含量为1%~99%，更常见约15％至60％之间重量的活性成分。本专利技术所述的化合物土木香内酯或其衍生物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组合制成制剂以供给药。所述药物上可接受的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。本专利技术所述的土木香内酯及其衍生物具有降低高脂损伤的肝细胞中TG与TC含量，缓解肝细胞内脂滴累积程度的作用。（１）土木香内酯或其衍生物对高脂损伤的肝细胞的降脂作用用人源oxLDL诱导L02细胞制备肝细胞的高脂损伤模型，实验组同时加入土木香内酯或其衍生物，模型组则在加oxLDL的同时加同等剂量的DMSO，空白对照组正常培养，作用一定时间后，用TG和TC检测试剂盒检测细胞中TG和TC含量，从而判断土木香内酯或其衍生物对高脂损伤细胞的降脂作用。结果（表1）发现土木香内酯或其衍生物具有有效降低oxLDL损伤细胞的TG和TC含量的作用。（２）土木香内酯或其衍生物对高脂损伤肝细胞的脂滴累积的抑制作用用人源oxLDL诱导L02细胞制备肝细胞的高脂损伤模型，实验组同时加入土木香内酯或其衍生物，模型组则在加oxLDL的同时加同等剂量的DMSO，空白对照组正常培养，作用一定时间后，油红O染色观察细胞内脂滴累积情况。结果（图1）发现土木香内酯或其衍生物可以降低细胞内脂滴的累积程度。本专利技术中土木香内酯或其衍生物对原发性脂肪肝、继发性脂肪肝、药物性脂肪肝、酒精性脂肪肝、高脂血症引起的脂肪肝或糖代谢综合症引起的脂肪肝均有预防和治疗作用。（1）土木香内酯或其衍生物对酒精性肝损伤的预防作用将雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组、模型组、土木香内酯低剂量组（20mg/kg）、高剂量组（50mg/kg）、异土木香内酯组（20mg/kg）、二氢土木香内酯组（20mg/kg）和凯西莱组（150mg/kg），凯西莱组为阳性对照，模型组、化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
土木香内酯及其衍生物在制备预防和治疗脂肪肝损伤保健品和药物中的用途，所述的土木香内酯及其衍生物，分子式为C15H20O2，分子量为232.32，结构通式如下所示：

【技术特征摘要】
1.土木香内酯及其衍生物在制备预防和治疗脂肪肝损伤保健品和药物中的用途，所述的土木香内酯及其衍生物，分子式为C15H20O2，分子量为232.32，结构通式如下所示：其中，R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为亚甲基，则为土木香内酯；或R1为甲基，R2为亚甲基，R3为二氢，R4为亚甲基，则为异土木香内酯；或R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为苄胺，则为13-苄胺-土木香内酯；或R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为甲氧基二氢，则为13-甲氧基二氢-土木香内酯；或R1为甲基，R2为亚甲基，R3为二氢，R4为甲氧基二氢，则为13-甲氧基二氢-异土木香内酯；或R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为甲基，则为二氢土木香内酯；或R1为甲基，R2为亚甲基，R3为二氢，R4为甲基，则为二氢异土木香内酯；或R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为氰乙酸甲酯，则为氰乙酸甲酯土木香内酯；或R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为丙二酸二甲酯，则为丙二酸二甲酯土木香内酯；或R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，R4为丙二酸二乙酯，则为丙二酸二...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍永利，杨媚婷，李玉新，
申请(专利权)人：东北师范大学，
类型：发明
国别省市：吉林,22