本发明专利技术涉及新的氨基糖苷类抗生素及其制备方法，所述氨基糖苷类抗生素对诱导感染的细菌、特别是MRSA具有优良的抗菌活性并且具有低的肾毒性。更确切地讲，本发明专利技术涉及式(Ia)化合物或其可药用盐或溶剂化物或所述化合物、盐或溶剂化物的非对映体混合物、包含该化合物、盐、溶剂化物或非对映体混合物的抗菌剂及所述化合物的制备方法。[化学式1]
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的氨基糖苷类抗生素，其特征在于它们对诱导临床上严重的感染性疾病的细菌、尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)有效，并且具有低水平的肾毒性。本专利技术还涉及用于制备氨基糖苷类抗生素的新中间体。
技术介绍
近年来，已经出现了对用于治疗感染性疾病的抗菌剂耐受的耐药细菌，由耐药细菌诱导的感染性疾病的治疗已变成临床实践的主要问题。尤其是，MRSA被认为是主要的耐药细菌之一，该细菌通过医院感染快速传播并且诱导临床上严重的感染性疾病，现已积极地开发用于该感染性疾病的治疗剂。氨基糖苷类抗生素具有从革兰氏阳性细菌到革兰氏阴性细菌的宽的抗菌谱，并且具有有效的杀菌能力。因此，期望氨基糖苷类抗生素可成为能克服包括MRSA在内的各种耐药细菌的有前景的药物，并且对其衍生物的研究在不断地进行。例如Journal of Antibiotics, 24卷，1971，485页公开了可合成卡那霉素(氨基糖苷类抗生素)的各种衍生物，并且可从卡那霉素衍生物中发现3’，4’ -脱氧卡那霉素B(地贝卡星)。自1975年以来，地贝卡星广泛地用作对耐药细菌有效的化学治疗剂。Journal of Antibiotics, 26卷，1973，412页公开了通过用氨基轻基丁酸酰化地贝卡星的I-位上的氨基得到的(S)-I-N-(4-氨基-2-羟基丁酰基)地贝卡星(阿贝卡星)。此外，日本专利公布10719/1988公开了阿贝卡星的制备方法。从1990年末以来，阿贝卡星已被用作MRSA感染性疾病的治疗剂。已知的是，阿贝卡星具有从革兰氏阳性细菌(包括MRSA)到革兰氏阴性细菌(包括绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa))的宽的抗菌谱。自从阿贝卡星被用作MRSA感染性疾病的治疗剂以来,十年多的时间已经过去了。尽管如此，没有有关耐药性严重增强的报道。另一方面，JAPANESESOCIETY OF CHEMOTHERAPY, 50卷，2002，494页报道了某些临床上分离出的MRSA对阿贝卡星具有较低的敏感性。关于各种阿贝卡星类似物的研究在不断地进行。例如WO 2005/070945公开了其特征在于相当于阿贝卡星的5-位的位点的立体构型被反转且引入了各种取代基的一组化合物对MRSA具有抗菌活性。另一方面，作为氨基糖苷类抗生素的副作用的肾毒性在很久以前就是已知的。也有关于阿贝卡星(日本专利公开号164696/1980)对肾的临床影响的报道(JAPANESESOCIETY OF CHEMOTHERAPY, 51 卷，2003, 717 页)。在第44届抗菌剂和化学疗法的交叉学科大会(Interscience Conference onAntimicrobial Agents and Chemotherapy) (2004)的 No. F-716 主题中，本专利技术人描述了关于在WO 2005/070945中所述的阿贝卡星类似物(化合物号TS2037 :5，4〃- 二表阿贝卡星)的肾毒性的评价结果，其采用的是猪肾的近端泌尿小管上皮细胞且利用β-Ν-乙酰基-D-氨基葡糖苷酶(以下称作“NAG”)作为指标。结果表明阿贝卡星类似物的肾毒性高于阿贝卡星的肾毒性。 迄今为止已对降低氨基糖苷类抗生素的肾毒性的各种方法进行了研究。将氨基糖苷类抗生素和用于降低肾毒性的化合物组合使用是所报道的方法之一。例如，已知磷霉素可降低某些氨基糖苷类抗生素的肾毒性。此外，在利用大鼠的试验中，报道了磷霉素和阿贝卡星的组合使用可降低肾毒性(The Japanese Journal of Antibiotics, 47 卷，1994，664页)。最近研究了利用所谓的TDM(治疗药物的监测)的方法，其中在通过基于药动学和药效学制定药物给药计划抑制副作用的同时实现了高水平的治疗效果。例如，报道了 TDM也可用于利用阿贝卡星的抗MRSA治疗(JAPANESE SOCIETY OF CHEMOTHERAPY, 51卷，2003,717 页)。然而，当单独使用临床上使用的常规氨基糖苷类抗生素时，仍需要降低肾毒性，同时保持宽的抗菌谱并且对诱导严重感染性疾病的细菌、包括MRSA有有效的抗菌活性。因此，在氨基糖苷类抗生素中，需要开发具有宽的抗菌谱和有效的杀菌能力并且同时具有低水平的肾毒性的新化合物。此外，对于常规的氨基糖苷类抗生素来说，耐药细菌的出现已变成一个难题，仍然需要对耐药细菌具有优良的抗菌活性的化合物。而且，当考虑优良的抗生素的制备时，对抗生素的稳定制备的研究也成为一个关键问题。专利技术概述本专利技术人现已成功地制备了式(Ia)的新化合物，其具有宽的抗菌谱和优良的抗菌活性以及低水平的肾毒性。本专利技术人还发现该新化合物对发现于临床分离的MRSA的菌株具有高水平的抗菌活性，所述菌株对阿贝卡星具有较低的敏感性。本专利技术人还发现了用于稳定制备所述新化合物的制备方法，以及对于制备所述新化合物来说很重要的中间体。本专利技术基于以上发现而实现。因此，本专利技术的目的是提供具有宽的抗菌谱和优良的抗菌活性以及低水平的肾毒性的新化合物，以及用于该化合物的合成中间体。本专利技术提供了式(Ia)化合物或其关于带有*的碳原子的非对映体混合物或其可药用盐或溶剂化物。权利要求1.式(Xa)所示的化合物2.式(XXV)所示的化合物或其关于带有*的碳原子的非对映体混合物3.权利要求2所述的化合物或其关于带有*的碳原子的非对映体混合物，其中 R2代表任选取代的芳基CV3烷基， R3、R2’和R6’可相同或不同，代表任选取代的CV6烷基磺酰基、任选取代的芳基磺酰基或任选取代的Cu烧氧基擬基， E代表任选取代的Cu烷氧基羰基，并且 G代表氢原子、任选取代的Cu烷基羰基、任选取代的芳基羰基或任选取代的芳基Cp3烧基。4.权利要求2所述的化合物或其关于带有*的碳原子的非对映体混合物，其中 R2代表任选地被甲氧基或硝基取代的芳基Cu烷基， R3、R2’和R6’可相同或不同，代表任选地被任选取代的苯基取代的Cm烷基磺酰基、任选地被甲基取代的芳基磺酰基或任选地被任选取代的苯基取代的CV6烷氧基羰基， E代表Cu烷氧基羰基，其任选地被任选取代的苯基所取代，并且 G代表氢原子、C1^6烷基羰基、芳基羰基或任选地被甲氧基取代的芳基Cu烷基。5.权利要求2所述的化合物或其关于带有*的碳原子的非对映体混合物，其中 R2代表苄基、甲氧基苄基或硝基苄基， R3、R2’和R6’可相同或不同，代表甲磺酰基、苄基磺酰基、对甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧基擬基、对_甲氧基节氧基擬基或对_硝基节氧基擬基， E代表苄氧基羰基，并且 G代表氢原子、乙酰基、苯甲酰基、苄基、对-甲氧基苄基或三苯基甲基。全文摘要本专利技术涉及新的氨基糖苷类抗生素及其制备方法，所述氨基糖苷类抗生素对诱导感染的细菌、特别是MRSA具有优良的抗菌活性并且具有低的肾毒性。更确切地讲，本专利技术涉及式(Ia)化合物或其可药用盐或溶剂化物或所述化合物、盐或溶剂化物的非对映体混合物、包含该化合物、盐、溶剂化物或非对映体混合物的抗菌剂及所述化合物的制备方法。文档编号C07H1/00GK102942603SQ20121034802公开日2013年2月27日 申请日期2007年6月1日 优先权日20本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(Xa)所示的化合物：其中R5ax和R5eg彼此不同，代表氢原子或羟基。FDA00002153070800011.jpg
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：古林良彦，秋山佳央，村上健，箕轮宣人，津岛正树，平岩由起子，村上省一，安部允泰，佐佐木和重，星子繁，三宅俊昭，高桥良昭，池田大四郎，
申请(专利权)人：明治制果药业株式会社，公益财团法人微生物化学研究会，
类型：发明
国别省市：
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