具抑制细菌葡萄糖醛酸酶活性的吡唑并[4，3‑c]喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术提供一种新颖的吡唑并[4,3‑c]喹啉衍生物，对微生物β‑葡萄糖醛酸酶展现专一地抑制活性，以提供有效的活性以预防癌症的化疗导致的腹泻(CID)。因此，本发明专利技术的化合物可作为(1)抑制化疗佐剂以预防化疗导致的腹泻(CID)并增加癌症的化疗效果；(2)预防致癌物质诱发的大肠癌之健康食品补充剂。

With the inhibition of enzyme activity of glucose acid bacteria pyrazolo [4, 3 c] quinoline derivatives

The present invention provides a novel pyrazolo [4,3 c] quinoline derivatives, beta glucuronidase on microbial show specific inhibitory activity, so as to provide effective activity to prevent cancer chemotherapy induced diarrhea (CID). Therefore, the compounds of the invention can be used as (1) to inhibit chemotherapy adjuvant to prevent chemotherapy-induced diarrhea (CID) and increase the chemotherapy effect of cancer. (2) health food supplement for carcinogenesis induced colorectal cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具抑制细菌葡萄糖醛酸酶活性的吡唑并[4，3-c]喹啉衍生物
本专利技术是关于抑制β-葡萄糖醛酸酶的新化合物，特别地，本专利技术提供吡唑并[4，3-c]喹啉(pyrazolo[4,3-c]quinoline)衍生物以抑制微生物β-葡萄糖醛酸酶。
技术介绍
单离喜树碱(Camptothecin)，从喜树(Camptothecaacuminata)分离的生物碱(Wall,M.E.；Wani,M.C.；Cook,C.E.；Palmer,K.H.；McPhail,A.T.；Sim,G.A.J.Am.Chem.Soc.1966,88,3888-3890；Werbovetz,K.A.；Bhattacharjee,A.K.；Brendle,J.J.；Scovill,J.P.Bioorg.Med.Chem.2000,8,1741-1747)已发现具有显著的抗癌活性(Wall,M.E.Camptothecinandtaxol:discoverytoclinic.Med.Res.Rev.18,299-314(1998))。然而，喜树碱的毒性颇剧烈且生物利用率低(J.F.Pizzolato,L.B.Saltz,Lancet361,2235(2003))，导致临床利用受限制。运用半合方式将喜树碱制成的癌康定(Topotecan)和抗癌妥(irinotecan，CPT-11)，目前在临床上以癌康定用于治疗卵巢癌和非小细胞肺癌，抗癌妥用于大肠癌的治疗(Mathijssen,R.H.,Loos,W.J.,Verweij,J.&Sparreboom,A.PharmacologyoftopoisomeraseIinhibitorsirinotecan(CPT-11)andtopotecan.Curr.CancerDrugTargets2,103-123(2002))。CPT-11是一个前驱药(prodrug)，具有胺甲酸酯(carbamate)连结的双呱啶基(dipiperidino)基团，此基团于生物体内(invivo)形成具活性的SN-38代谢物。SN-38在肝脏内经由二磷酸尿苷(uridinediphosphate)葡萄糖醛酸转移酶(glucuronosyltransferase)形成无活性的SN38-葡萄糖醛酸苷(SN38-glucuronide，SN-38G)后，从胆道排入肠胃道。一旦在肠道内，SN-38G作为微生物β-葡萄糖醛酸酶(microbiotaβ-glucuronidase，eβG)的底物(substrate)，于水解成具生物活性的SN-38后，担任着腹泻的主要角色(Takasuna,K.etal.Optimalantidiarrheatreatmentforantitumoragentirinotecan(CPT-11)-induceddelayeddiarrhea.CancerChemother.Pharmacol.58,494-503(2006)；Yong,W.P.,etal.EffectsofketoconazoleonglucuronidationbyUDP-glucuronosyltransferaseenzymes.Clin.CancerRes.11,6699-6704(2005))。已发现eβG抑制剂可降低SN-38G的生物活性和减轻CPT-11导致的腹泻(Benson,A.B.,3rdetal.Recommendedguidelinesforthetreatmentofcancertreatment-induceddiarrhea.J.Clin.Oncol.22,2918-2926(2004))。CPT-11在肝脏代谢成为SN-38G，随即分泌到胃肠(GI)道，并经eβG水解成为生物活性的SN-38G，然后导致肠道损伤和腹泻，以及CPT-11、SN-38及SN-38G的结构公开于Takasuna,K.etal.Optimalantidiarrheatreatmentforantitumoragentirinotecanhydrochloride(CPT-11)-induceddelayeddiarrhea.CancerChemother.Pharmacol.58,494-503(2006)。葡萄糖醛酸化反应是人类药物排毒的主要途径。然而，在肠道菌群中经由β-葡萄糖醛酸酶(βG)降解的葡萄糖醛酸苷，在癌症化疗过程中引起严重的毒性反应，并发生促使大肠癌发展的癌变。目前使用的抗癌药物，如抗癌妥(CPT-11)(Kobayashi,K.Chemotherapy-induceddiarrhea.Cancer&chemotherapy30,765-771(2003))、5-氟尿嘧啶(5-FU)(Cascinu,S.etal.High-doseloperamideinthetreatmentof5-fluorouracil-induceddiarrheaincolorectalcancerpatients.Supportivecareincancer,8,65-67(2000))、草酸铂(oxaliplatin)(Dranitsaris,G.,etal.Severechemotherapy-induceddiarrheainpatientswithcolorectalcancer:acostofillnessanalysis.Supportivecareincancer,13,318-324(2005))会引发严重的化疗药物导致腹泻(chemotherapy-induceddiarrhea，CID)副作用，因而可能导致的降低给药剂量或甚至化疗的中断(Viele,C.S.Overviewofchemotherapy-induceddiarrhea.Semin.Oncol.Nurs.19,2-5(2003))。CID是一种常见的病症，尤其中晚期癌症病患更容易发生。因此，发现肠道内的特定βG抑制剂，即仅抑制如细菌的βG(E.coliβG；eβG)，而非人类βG(hβG)的化合物颇具迫切需要性。已发现一些βG抑制剂可降低SN-38G的生物活性，减轻CPT-11导致的腹泻(Benson,A.B.,3rdetal.Recommendedguidelinesforthetreatmentofcancertreatment-induceddiarrhea.J.Clin.Oncol.22,2918-2926(2004))。例如，发现葡萄糖-1,4-内酯(glucaro-1,4-lactone)可改善因投予CPT-11导致的CID症状(Takasuna,K.etal.Optimalantidiarrheatreatmentforantitumoragentirinotecanhydrochloride(CPT-11)-induceddelayeddiarrhea.CancerChemother.Pharmacol.58,494-503(2006))。然而，投予葡萄糖-1,4-内酯(一种非选择性的βG抑制剂)，可能导致粘多糖症状副作用，因对hβG拥有强烈的抑制效应(Fittkau,M.,etal.Saccha本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有结构式I的化合物或其同分异构体、医药上可接受的盐类、前药或溶剂化物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.26 US 62/166,3221.一种具有结构式I的化合物或其同分异构体、医药上可接受的盐类、前药或溶剂化物，其中n代表0至4取代基；R1代表1至4取代取代基；R1各自独立地选自下列取代基所组成的群组：H、卤素、OH、CN、NH2、NO2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤化烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂芳基；R2选自下列取代基所组成的群组：H、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、OH、NH2、NO2、OR4、SR4、COR5、COOR6、烯基、炔基、卤化烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂芳基；R3选自下列取代基所组成的群组：卤素、CN、OH、NO2、NRaRb、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤化烷基、环烷基、未取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂芳基；R4选自下列取代基所组成的群组：卤素、OH、NH2、NO2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤化烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂芳基；R5与R6各自独立地选自下列取代基所组成的群组：H、卤素、OH、NH2、NO2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤化烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂芳基；Ra与Rb各自独立地选自下列取代基所组成的群组：C(O)NRcRd、H、卤素、OH、CN、NH2、NO2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤化烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂芳基；以及Rc与Rd各自独立地选自下列取代基所组成的群组：H、卤素、CN、OH、NH2、NO2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤化烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂芳基。2.如权利要求1所述的化合物或其同分异构体、医药上可接受的盐类、前药或溶剂化物，其特征在于，R1为H、卤素或于C-5、C-6、C-7或C-8位置取代的C1-10烷基。3.如权利要求1所述的化合物或其同分异构体、医药上可接受的盐类、前药或溶剂化物，其特征在于，R1为H、卤素、或C1-4烷基；在一实施例中，R1为H、Cl、F、Br或甲基。4.如权利要求1所述的化合物或其同分异构体、医药上可接受的盐类、前药或溶剂化物，其特征在于，R1为H。5.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、医药上可接受的盐类、前药或溶剂化物，其特征在于，R2为H、卤素、或C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、NH2、NO2、卤烷基、COR5或于C-2’、C-3’或C-4’位置取代的COOR5。6.如权利要求1所述的化合物或其同分异构体、医药上可接受的盐类、前药或溶剂化物，其特征在于，R2为H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、NH2、NO2、卤化C1-4烷基、C(O)C1-4烷基或COOH。7.如权利要求1所述的化合物或其同分异构体、医药上可接受的盐类、前药或溶剂化物，其特征在于，R2为H、甲基、OH、NH2、甲氧基、甲硫基、CF3、Cl、F、NO2、COOH、C(O)CH3。8.如权利要求1所述的化合物或其同分异构体、医药上可接受的盐类、前药或溶剂化物，其特征在于，R3是NRaRb、OH或NO2，其中Ra与Rb各自独立地为H或C(O)NRcRd，且Rc与Rd各自独立地为H或未取代或取代的芳基。9.如权利要求1所述的化合物或其同分异构体、医药上可接受的盐类、前药或溶剂化物，其是选自下列基团所组成的群组：4-羟基-8-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲腈(4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbonitrile)、2,6-溴代-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲腈(2,6-Bromo-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolone-3-carbonitrile)、2,4-二氯代-8-甲基喹啉-3-甲腈(2,4-Dichloro-8-methylquinoline-3-carbonitrile)、4,6-溴代-2,4-二氯代喹啉-3-甲腈(4,6-Bromo-2,4-dichloroquinoline-3-carbonitrile)、4-氯代-6-甲基-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-胺(4-Chloro-6-methyl-1H-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3-amine)、4-氯代-7-氟代-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-胺(4-Chloro-7-fluoro-1H-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3-amine)、4,8-二氯代-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-胺(4,8-Dichloro-1H-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3-amine)、8-溴代-4-氯代-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3-胺(8-Bromo-4-chloro-1H-pyrazolo[4,3-c]quinolin-3-amine)、3-氨基-4-(4-氯苯基氨基)-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉(3-Amino-4-(4-chlorophenylamino)-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline)、3-氨基-4-(4-甲苯基氨基)-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉(3-Amino-4-(4-methylphenyl-amino)-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline)、N4-(4-氯苯基)-6-甲基-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3,4-二胺(N4-(4-Chloro-phenyl)-6-methyl-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline-3,4-diamine)、6-甲基-N4-(对甲苯基)-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3,4-二胺(6-Methyl-N4-(p-tolyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline-3,4-diamine)、N4-(4-氯苯基)-7-氟代-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3,4-二胺(N4-(4-Chlorophenyl)-7-fluoro-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline-3,4-diamine)、7-氟代-N4-(对甲苯基)-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3,4-二胺(7-Fluoro-N4-(p-tolyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline-3,4-diamine)、8-氯代-N4-(4-氯苯基)-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3,4-二胺(8-Chloro-N4-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline-3,4-diamine)、8-氯代-N4-(4-对甲苯基)-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3,4-二胺(8-Chloro-N4-(p-tolyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline-3,4-diamine)、8-溴代-N4-(4-氯苯基)-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3,4-二胺(8-Bromo-N4-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline-3,4-diamine)、8-溴代-N4-(4-对甲苯基)-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉-3,4-二胺(8-Bromo-N4-(p-tolyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline-3,4-diamine)、3-氨基-4-苯氨基-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉(3-Amino-4-anilino-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline)、3-氨基-4-(4-羟苯基氨基)-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉(3-Amino-4-(4-hydroxyphenylamino)-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline)、3-氨基-4-(4-氨苯基氨基)-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉(3-Amino-4-(4-aminophenylamino)-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline)、3-氨基-4-(4-氟苯基氨基)-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉(3-Amino-4-(4-fluorophenylamino)-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline)、3-氨基-4-(4-三氟甲基苯基氨基)-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉(3-Amino-4-(4-trifluoromethylphenylamino)-1H-pyrazolo-[4,3-c]quinoline)、3-氨基-4-(4-甲氧基苯基氨基)-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉(3-Amino-4-(4-methoxyphenylamino)-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline)、3-氨基-4-(4-甲基硫苯基氨基)-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉(3-Amino-4-(4-methylthiophenylamino)-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline)、3-氨基-4-(4-硝基苯基氨基)-1氢-吡唑并[4，3-c]喹啉(3-Amino-4-(4-nitrophenylamino)-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline)、4-(3-氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈义龙，郑添禄，曾诚齐，曾志华，郑达骏，郑凯文，罗伟棻，
申请(专利权)人：高雄医学大学，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71