噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用技术

本发明专利技术涉及噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用。具体地，涉及一类具有ALK和/或c‑Met选择性抑制活性的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内渐变性淋巴瘤激酶相关的疾病的药物中的用途，以及在制备用于预防或治疗与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途,尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及一类具有ALK和/或c-Met选择性抑制活性的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内渐变性淋巴瘤激酶相关的疾病的药物中的用途，以及在制备用于预防或治疗与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途,尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。
技术介绍
渐变性淋巴瘤酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，隶属于胰岛素受体超家族。蛋白结构从N端到C端依次为胞外受体结构域、跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域。正常的ALK蛋白主要在中枢神经和末梢神经系统中表达，人体中ALK基因的表达水平随脑部发育程度呈现下降趋势，尤其在成熟脑组织中的量很少。而在其他系统尤其是造血体统中尚未发现ALK的表达，证明其表达和分布具有一定的区域性。正常情况下，人源的ALK基因可以编码1602个氨基酸、200kDa的I型穿膜蛋白ALK，但该基因通常处于休眠状态。在与其他基因发生融合的情况下，ALK基因可以成为非常强力的致癌基因。目前已经发现的可以与ALK基因发生融合的基因有核磷本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下通式I的化合物：

【技术特征摘要】
1.以下通式I的化合物：其中，R’为氢，氯或溴；R1选自：1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羟基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二异丙基氨基乙基，2-吗啉基乙基，2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二异丙基氨基丙基，3-吗啉基丙基，3-(4-N-甲基哌嗪)基丙基，C3-C6环烷基，4-N,N-二甲基氨基环己基，4-N,N-二乙基氨基环己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-异噁唑啉基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；2)其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自独立地选自：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，N-甲基-4-哌啶基，(3)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-吗啉基乙基氨基，2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-吗啉基丙基氨基，3-(4-N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，(4)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二异丙基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基，(5)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，吗啉基，3,5-二甲基吗啉基，硫啡啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，咪唑基，4-甲基咪唑基，(6)4-(N-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-叔丁氧羰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氢吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基四氢吡咯基)哌啶基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，(7)羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，异丙氨基磺酰基，环丙基氨基磺酰基，环丁基氨基磺酰基，环戊基氨基磺酰基，哌啶基-1-磺酰基，4-羟基哌啶基-1-磺酰基，4-N,N-二甲基哌啶基-1-磺酰基，4-N,N-二乙基哌啶基-1-磺酰基，四氢吡咯基-1-磺酰基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-磺酰基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-磺酰基，N-甲基哌嗪基-1-磺酰基，N-乙基哌嗪基-1-磺酰基，N-乙酰基哌嗪基-1-磺酰基，N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-磺酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-磺酰基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-磺酰基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基-1-磺酰基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基-1-磺酰基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-磺酰基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-磺酰基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-磺酰基，吗啉基-1-磺酰基，3,5-二甲基吗啉基-1-磺酰基，4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-磺酰基，(8)羟基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，异丙氨基羰基，环丙基氨基羰基，环丁基氨基羰基，环戊基氨基羰基，哌啶基-1-羰基，4-羟基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二甲基哌啶基-1-羰基，4-N,N-二乙基哌啶基-1-羰基，4-(四氢吡咯基)哌啶基--1-羰基，四氢吡咯基-1-羰基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-羰基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-羰基，N-甲基哌嗪基-1-羰基，N-乙基哌嗪基-1-羰基，N-乙酰基哌嗪基-1-羰基，N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-羰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-羰基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-羰基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基-1-羰基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基-1-羰基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-羰基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-羰基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-羰基，吗啉基-1-羰基，3,5-二甲基吗啉基-1-羰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-羰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-羰基，4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-羰基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-羰基，(9)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，(10)氨基甲酰氨基，甲氨基甲酰氨基，乙氨基甲酰氨基，丙氨基甲酰氨基，异丙氨基甲酰氨基，环丙基氨基甲酰氨基，环丁基氨基甲酰氨基，环戊基氨基甲酰氨基，哌啶基-1-甲酰氨基，4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基，4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基，4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基，四氢吡咯基-1-甲酰氨基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基，N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，吗啉基-1-甲酰氨基，3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基，4-(四氢吡咯基)哌啶基--1-甲酰氨基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基；或(11)氨基乙酰氨基，N-叔丁氧羰基乙酰氨基，N-乙酰基氨基乙酰氨基，丙烯酰氨基，环丙酰氨基，氯乙酰氨基，哌啶基乙酰氨基，4-羟基哌啶基乙酰氨基，4-N,N-二甲基哌啶基乙酰氨基，4-N,N-二乙基哌啶基乙酰氨基，四氢吡咯基乙酰氨基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基乙酰氨基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基乙酰氨基，N-甲基哌嗪基乙酰氨基，N-乙基哌嗪基乙酰氨基，N-乙酰基哌嗪基乙酰氨基，N-叔丁氧羰基哌嗪基乙酰氨基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基乙酰氨基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基乙酰氨基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基乙酰氨基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基乙酰氨基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基乙酰氨基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基乙酰氨基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基乙酰氨基，吗啉基乙酰氨基，3,5-二甲基吗啉基乙酰氨基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基乙酰氨基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基乙酰氨基，4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基乙酰氨基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基乙酰氨基，4-(四氢吡咯-1-基)哌啶基乙酰氨基；2-甲基氨基乙酰氨基，2-(1-甲基乙基)氨基乙酰氨基；N-苄氧基羰基-2甲基氨基乙酰氨基；(12)Z2与Z3形成含氧的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的上述取代基，(13)Z2与Z3形成含氮的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的上述取代基，3)其中Z2，Z3，Z4，Z5与上述2)中定义相同；4)其中Z1，Z3，Z4，Z5与上述2)中定义相同；A为直接键或亚甲基；X为直接键，NH，S或O原子；R2选自：1)C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基；2)其中A1，A2，A3，A4，A5各自独立地选自：(1)氢，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，异丙硫基，甲亚磺酰基，乙亚磺酰基，异丙亚磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，异丙磺酰基，甲磺酰氨基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，异丙氨基羰基，环丙基氨基羰基，环丁基氨基羰基，环戊基氨基羰基，二甲基次膦酰基，二乙基次膦酰基，二异丙基次膦酰基，3)其中，Y为NH，S或O原子，A6，A7，A8，A9，A10，A11各自独立地选自：(1)氢，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，异丙氨基羰基，环丙基氨基羰基，环丁基氨基羰基，环戊基氨基羰基；4)其中A12选自：(1)氢，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲氨基羰基，乙氨基羰基，丙氨基羰基，异丙氨基羰基，环丙基氨基羰基，环丁基氨基羰基，环戊基氨基羰基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，异丙基亚磺酰基，甲基磺酰基，乙基磺酰基，异丙基磺酰基；Y2,Y3,Y4选自以下组合：Y2为N，Y3为N-A13，Y4为CH或N；Y2为N，Y3为C-A13，Y4为N，O或S；Y2为O或S，Y3为N-A13，Y4为CH；Y2为O或S，Y3为C-A13，Y4为N；和Y2为C，Y3为N-A13，Y4为O或S；Y2为C，Y3为N-A13，Y4为N；其中A13为氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基；5)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，吗啉基，3,5-二甲基吗啉基，硫啡啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基，或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。2.根据权利要求1的化合物，其中，R’为氢。3.根据权利要求1或2的化合物，其中，R1选自：1)C1-C6烷基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羟基乙基，2-N,N-二乙基氨基乙基，2-N,N-二异丙基氨基乙基，2-吗啉基乙基，2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基，C3-C6环烷基，4-N,N-二甲基氨基环己基，4-N,N-二乙基氨基环己基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-(N-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基；2)其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5各自独立地选自：(1)氢，氟，氯，溴，硝基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，N-甲基-4-哌啶基，(3)N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-吗啉基乙基氨基，3-吗啉基丙基氨基，3-(4-N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，(4)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-N,N-二乙基氨基乙氧基，2-N,N-二异丙基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，(5)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，吗啉基，3,5-二甲基吗啉基，硫啡啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓贤明，张保锭，刘双，董超，孙细欢，黄晓星，邓舟，李云展，鲁岳，李莉，胡志钰，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：福建,35