吲哚喹嗪-6-羟甲基-葡萄糖醛酸酯、其制备、活性和应用制造技术

本发明专利技术提供了(6S)‑3‑乙酰基‑6‑羟甲基‑4,6,7,12‑四氢‑4‑氧化吲哚[2,3‑α]喹嗪‑α‑D‑呋喃葡糖醛酸酯，提供了它的制备方法,公开了它在小鼠S180移植性肉瘤模型上的抗肿瘤活性,公开了它在小鼠Lewis肺癌转移模型上的抗肿瘤转移活性,公开了它在小鼠耳肿胀模型上的抗炎作用,进一步公开了它在大鼠颈总动脉‑颈外静脉循环旁路丝线法抗血栓模型上的抗血栓作用。因而本发明专利技术公开了(6S)‑3‑乙酰基‑4‑氧代‑4,6,7,12‑四氢吲哚并[2,3‑α]喹嗪‑6‑羟甲基‑葡萄糖醛酸酯在制备抗肿瘤药物,抗肿瘤肺癌转移药物,抗炎药物和抗血栓药物中的应用。

6 indole quinolizine hydroxymethyl glucuronic acid ester, its preparation, activity and Application

The present invention provides (6S) 3 acetyl 6 hydroxymethyl 4,6,7,12 four hydrogen 4 oxindole [2,3 alpha D alpha] quinolizine furan glucuronic acid ester, provides a method for preparing it, it discloses the antitumor activity of S180 in mice transplanted sarcoma on the model, it discloses the transfer model of anti metastasis activity in mice with Lewis lung cancer, it discloses anti-inflammatory effect in mice ear swelling model, further discloses the antithrombotic effect of antithrombotic it outside the venous circulation bypass thread method in rat carotid artery neck model. The present invention discloses (6S) 3 acetyl 4 oxo 4,6,7,12 four hydrogen indolo [2,3 alpha] quinolizine 6 hydroxymethyl glucuronic acid ester in the preparation of antitumor drugs, anti tumor metastasis of lung cancer drugs, the use of anti-inflammatory medications and antithrombotic drugs in.

【技术实现步骤摘要】
吲哚喹嗪-6-羟甲基-葡萄糖醛酸酯、其制备、活性和应用
本专利技术涉及(6S)-3-乙酰基-6-羟甲基-4,6,7,12-四氢-4-氧化吲哚[2,3-α]喹嗪-α-D-呋喃葡糖醛酸酯，简称ATIQ-TPC，涉及它的制备方法,涉及它在小鼠S180移植性肉瘤模型上的抗肿瘤活性,涉及它在小鼠Lewis肺癌转移模型上的抗肿瘤转移活性,涉及它在小鼠耳肿胀模型上的抗炎作用,进一步涉及它在大鼠颈总动脉-颈外静脉循环旁路丝线法抗血栓模型上的抗血栓作用。因而本专利技术涉及下式的(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-羟甲基-葡萄糖醛酸酯在制备抗肿瘤药物,抗肿瘤肺癌转移药物,抗炎药物和抗血栓药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大高发疾病之一。肿瘤患者并发血栓和炎症，使肿瘤患者的预后不好。此外，肿瘤转移更恶化肿瘤患者的预后。这种状况促使新药研究把目标调整为专利技术具有抗肿瘤、抗血栓、抗炎和抗肿瘤转移四重活性的化合物。吲哚喹嗪是抗肿瘤活性较好的药效团。专利技术人曾把LDV、KE、YIGSR、LPNISKP、RGDS等寡肽与(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸苄酯偶联。得到的化合物在0.1μmol/kg剂量下具有抗肿瘤及抗肿瘤转移活性。为了提高ATIQC衍生物的抗肿瘤及抗肿瘤转移活性，并增加抗血栓和抗炎作用，专利技术人经过5年研究。最终发现用葡萄糖醛酸酯化(6S)-3-乙酰基-4-氧代-6-羟甲基-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪(ATIQ)，得到的化合物在0.01μmol/kg剂量下具有抗肿瘤、抗肿瘤转移、抗血栓和抗炎活性。根据这些发现，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供(6S)-3-乙酰基-6-羟甲基-4,6,7,12-四氢-4-氧化吲哚[2,3-α]喹嗪-α-D-呋喃葡糖醛酸酯，简称ATIQ-TPC。本专利技术的第二个内容是提供ATIQ-TPC的制备方法,该方法包括:1)在甲醇中L-色氨酸在氯化亚砜催化下反应生成L-色氨酸甲酯；2)在甲醇中1,1,3,3-四甲氧基丙烷与L-色氨酸甲酯在三氟乙酸催化下反应生成(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉羧酸甲酯；3)在四氢呋喃(THF)中(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉羧酸甲酯用氢化铝锂(LiAlH4)还原成(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-3-羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉；4)在丙酮中(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-3-羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉与双乙烯酮反应生成(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-3-乙酰乙酰氧甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉；5)在丙酮中(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-3-乙酰乙酰氧甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉在盐酸催化下生成(6S)-3-乙酰基-6-乙酰乙酰氧甲基-4,6,7,12-四氢-4-氧化吲哚[2,3-α]喹嗪；6)在甲醇中(6S)-3-乙酰基-6-乙酰乙酰氧甲基-4,6,7,12-四氢-4-氧化吲哚[2,3-α]喹嗪在碳酸钾存在下皂化为(6S)-3-乙酰基-6-羟甲基-4,6,7,12-四氢-4-氧化吲哚[2,3-α]喹嗪；7)在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)存在下,在THF中(6S)-3-乙酰基-6-羟甲基-4,6,7,12-四氢-4-氧化吲哚[2,3-α]喹嗪与1,2:3,5-二-氧-亚苄基-α-D-呋喃葡糖醛酸酯化，生成(6S)-3-乙酰基-6-羟甲基-4,6,7,12-四氢-4-氧化吲哚[2,3-α]喹嗪1,2:3,5-二-氧-亚苄基-α-D-呋喃葡糖醛酸酯；8)在三氟醋酸(TFA)中(6S)-3-乙酰基-6-羟甲基-4,6,7,12-四氢-4-氧化吲哚[2,3-α]喹嗪1,2:3,5-二-氧-亚苄基-α-D-呋喃葡糖醛酸酯脱去双苄叉保护基生成(6S)-3-乙酰基-6-羟甲基-4,6,7,12-四氢-4-氧化吲哚[2,3-α]喹嗪-α-D-呋喃葡糖醛酸酯，ATIQ-TPC。3.本专利技术的第三个内容是测定ATIQ-TPC的抗肿瘤活性。4.本专利技术的第四个内容是测定ATIQ-TPC的抗肿瘤转移活性。5.本专利技术的第五个内容是测定ATIQ-TPC的抗炎活性。6.本专利技术的第六个内容是测定ATIQ-TPC的抗血栓活性。附图说明图1(6S)-3-乙酰基-6-羟甲基-4,6,7,12-四氢-4-氧化吲哚[2,3-α]喹嗪-α-D-呋喃葡糖醛酸酯，ATIQ-TPC的合成路线.(i)二氯亚砜/甲醇；(ii)1,1,3,3-四甲氧基丙烷，三氟乙酸/甲醇；(iii)LiAlH4，THF；(iv)双乙烯酮，三乙胺/丙酮；(v)2NHCl/丙酮；(vi)K2CO3/甲醇；(vii)THF，DCC，HOBt，NMM，双苄叉保护的葡萄糖醛酸；(viii)TFA。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本专利技术进行具体描述,不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备L-色氨酸甲酯(1)在冰浴下往50mL无水甲醇中滴加3.8mL(50.0mmol)氯化亚砜，30分钟滴加完毕，然后分批加入9.20g(42.0mmol)L-色氨酸，室温搅拌24小时，TLC监测原料消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用甲醇-乙醚析晶，得10.56g(92％)标题化合物,为无色固体。实施例2制备(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉羧酸甲酯(2)用30mL甲醇溶解6.00g(23.5mmol)L-色氨酸甲酯盐酸盐，加入6mL三氟乙酸，搅拌30分钟，再加4.8mL(29.3mmol)1,1,3,3-四甲氧基丙烷。搅拌下升温到80℃反应10小时，TLC监测原料斑点消失。反应液降至室温，滴加饱和NaHCO3水溶液调节pH7。减压浓缩，残留物加100mL二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，残留物经硅胶柱层析(石油醚:丙酮＝2:1)纯化，得2.47g(33％)标题化合物,为黄色油状物。ESI-MS(m/e):319[M+H]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.84(d,J＝13.2Hz,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.05(t,J＝6.9Hz,1H),6.96(t,J＝7.2Hz,1H),4.21(m,1H),3.89(t,J＝6.6Hz,1H),2.95(m,1H),2.87-2.64(m,2H),2.45(m,1H),1.83(m,1H)。实施例3制备(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-3-羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉(3)搅拌下往25mL无水四氢呋喃中分批加入0.45g(11.8mmol)LiAlH4，搅拌0.5小时。将它缓慢滴至2.47g(7.8mmol)(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉羧酸甲酯的无水四氢呋喃中，升温到40℃反应3小时，本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的(6S)‑3‑乙酰基‑6‑羟甲基‑4,6,7,12‑四氢‑4‑氧化吲哚[2,3‑α]喹嗪‑α‑D‑呋喃葡糖醛酸酯，

【技术特征摘要】
1.下式的(6S)-3-乙酰基-6-羟甲基-4,6,7,12-四氢-4-氧化吲哚[2,3-α]喹嗪-α-D-呋喃葡糖醛酸酯，2.制备权利要求1的(6S)-3-乙酰基-6-羟甲基-4,6,7,12-四氢-4-氧化吲哚[2,3-α]喹嗪-α-D-呋喃葡糖醛酸酯的方法,该方法由以下步骤构成:1)在甲醇中L-色氨酸在氯化亚砜催化下反应生成L-色氨酸甲酯；2)在甲醇中1,1,3,3-四甲氧基丙烷与L-色氨酸甲酯在三氟乙酸催化下反应生成(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉羧酸甲酯；3)在四氢呋喃(THF)中(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉羧酸甲酯用氢化铝锂(LiAlH4)还原成(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-3-羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉；4)在丙酮中(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-3-羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉与双乙烯酮反应生成(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-3-乙酰乙酰氧甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉；5)在丙酮中(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-3-乙酰乙酰氧甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉在盐酸催化下生成(6S)-3-乙酰基-6-乙酰乙酰氧甲基-4,6,7,12-四氢-4-氧化吲哚[2,3-α]喹嗪；6)在甲醇中(6S)-3-乙酰基-6-乙酰乙酰氧甲基-4,6,7,12-四氢-4-氧化吲哚[2,3-α]喹嗪在碳酸钾存在下皂化为(6S)-3-乙酰基-6-羟甲基-4,6,7...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，王玉记，吴建辉，徐昕怡，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京,11