一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺。本发明专利技术得到结构式为

Preparation of a dabigan methanesulfonate

The invention discloses a preparation process of dabenin methanesulfonate. The invention has a structural formula

【技术实现步骤摘要】
一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
本专利技术属于制药领域，具体涉及一种3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐(甲磺酸达比加群酯)的制备工艺。
技术介绍
甲磺酸达比加群酯(商品名为Pradaxa)是德国勃林格殷格翰公司于2008年上市的一种新型非肽类凝血酶抑制剂，是活性成分达比加群的前体药物，在人体内经酯酶代谢后生成达比加群，与凝血酶纤维蛋白进行特异性结合，从而发挥可逆的抗凝作用，主要适应症为术后预防深静脉血栓形成以及预防中风，化学名称为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐，其结构式如下：现有技术：1、申请号为：98802623.6的专利“二取代双环杂环，其制备法及作为药物的用途”公开了如下合成路线：缺点：该合成工艺在完成pinner醇解反应和pinner氨解反应后均需要进行升温浓缩除掉乙醇溶剂，且生成盐酸盐易形成油状物，而不易形成固体完成提取并稳定存放；加热过程中容易导致热降解及杂质含量升高，且大量挥发的盐酸气经由排空管道排出，对接触的设备、人和环境均有很大损害，得到的甲磺酸达比加群酯粗品(油状物)需要进行闪柱层析除去杂质，因此不适合工业化生产。2、申请号：200580020991.9的专利“制备4-(苯并咪唑基甲氨基)-苯甲脒的方法”公开了如下合成路线：缺点：该合成工艺涉及钯碳氢化反应，操作难度大，安全风险较高。专利
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺。本专利技术所采取的技术方案是：一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺，包括如下步骤：以化合物4为原料，加入盐酸乙醇溶液进行pinner醇解反应，生成亚胺酯盐酸盐；亚胺酯盐酸盐继续与氨试剂和酸剂发生pinner氨解反应得到化合物3；加入碱液使化合物3析出；并利用小分子醇进行精制；化合物3与氯甲酸正己酯，在反应溶剂和有机碱的作用下，进行缩合反应得到化合物2；将包含化合物2有机相利用酸液进行洗涤，减压浓缩至干；并利用有机溶剂进行精制；化合物2与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯。其合成路线如下：优选的，盐酸乙醇溶液浓度为35％-42％；盐酸乙醇溶液中盐酸摩尔当量为15eq-20eq。盐酸乙醇溶液浓度超出此范围，反应速率降低。优选的，pinner醇解反应的反应温度为10-40℃。当温度低于10℃时，反应率降低；高于40℃时，杂质增多。优选的，酸剂包括盐酸、硫酸、溴化氢、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物。当酸剂为非优选酸剂时，不利于提取和储存。优选的，碱液为浓度为1％-10％氢氧化钠水溶液，氢氧化钠摩尔当量为2eq-3eq。当碱液浓度为非优选浓度时，反应收率降低。优选的，精制用的小分子醇为甲醇、乙醇、异丙醇、水/乙醇。优选的，所用氯甲酸正己酯摩尔当量为1.5eq-3.0eq。当氯甲酸正己酯摩尔当量为非优选范围时，反应收率降低。优选的，反应溶剂为二氯甲烷、丙酮/水、四氢呋喃/水。当反应溶剂为非优选溶剂时，不利于杂质控制。优选的，有机碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、DMAP。当有机碱为非优选有机碱时，不利于杂质控制。优选的，有机碱为三乙胺；所用三乙胺摩尔当量为3.5eq-5.5eq。优选的，洗涤酸液所用酸为甲酸、乙酸、硫酸、盐酸、磷酸。当洗涤酸液为非优选酸时，不利于杂质控制。优选的，洗涤酸液所用酸为稀盐酸；洗涤用稀盐酸浓度为1.5％-0.5％，洗涤时间为15-60min。当稀盐酸浓度为非浓度范围内时，不利于杂质控制。优选的，精制体系用的有机溶剂为丙酮/水、四氢呋喃/水、甲苯、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷和乙酸乙酯/二氯甲烷。当精制体系有机溶剂为非优选时，不利于杂质控制。优选的，反应所用甲磺酸摩尔当量为0.90eq-1.50eq。当甲磺酸摩尔当量为非优选范围时，收率降低。优选的，甲磺酸加入温度为25-40℃。当甲磺酸加入反应时，为非优选温度，影响产品晶型。本专利技术的有益效果是：本专利技术优化了化合物3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(3)的制备工艺，解决了由减压浓缩操作带来的大量酸挥发腐蚀设备，加热产生较多降解杂质等问题，取而代之采取加入碱液使产物析出后固液分离的连续操作，避免了柱层析的繁琐操作，后续精制可使产物HPLC纯度在97％以上。本专利技术优化了化合物3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)的制备工艺，采用酸洗工艺对反应液中特定杂质进行有效控制，避免了柱层析繁琐操作，后续精制可使产物HPLC纯度在99％以上。本专利技术优化了化合物3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐(1)的制备工艺，采用合适的甲磺酸投料配比和加料温度，保证所得产品晶型与文献报道保持一致。本专利技术方法工艺简单，对接触的设备、人和环境友好，产率较高，后续精制可使产物HPLC纯度达到较高水平，适合工业化生产。附图说明图1为化合物3成品的HPLC纯度图谱；图2为化合物2成品的HPLC纯度图谱；图3为化合物1成品的HPLC纯度图谱；图4为低分辨质谱图；图5为核磁共振氢谱图；图6为核磁共振碳谱图；图7为DSC图谱。具体实施方式符号说明：eq：摩尔当量；HCl/EtOH：盐酸乙醇溶液；NH4CO3：碳酸铵；K2CO3：碳酸钾；HPLC：高效液相色谱；DMAP:4-二甲氨基吡啶。本专利技术提供了一种3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐(1)的制备工艺，总的合成路线如下所示：制备过程如下：①3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(3)的制备，反应过程如下所示：机理介绍：3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯(4)与盐酸乙醇溶液发生pinner醇解反应，生成亚胺酯盐酸盐。上述生成的亚胺酯盐酸盐与氨试剂和酸剂发生pinner氨解反应生成脒盐(酸根为上述加入的酸剂形成)。包括以下步骤：控制反应釜内温度低于25℃以下，向盛有盐酸乙醇溶液(其中乙醇32kg，总重52kg)的反应釜中加入对酸剂甲苯磺酸一水合物(13.3kg)、3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯(4)(17.4kg)，保温25-30℃搅拌反应20h后生成过渡态(亚胺酯盐酸盐)，将其缓慢流加至盛有浓氨水(90kg)和乙醇(32kg)混合溶液的反应釜中，控制流加时间为1-1.5h，反应温度不高于30℃。流加完毕，保温20～30℃搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺，其特征在于：包括如下步骤：以结构式为

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺，其特征在于：包括如下步骤：以结构式为的化合物4为原料，加入盐酸乙醇溶液进行pinner醇解反应，生成亚胺酯盐酸盐；亚胺酯盐酸盐继续与氨试剂和酸剂发生pinner氨解反应得到结构式为的化合物3；加入碱液使化合物3析出；并利用小分子醇进行精制；化合物3与氯甲酸正己酯，在反应溶剂和有机碱的作用下，进行缩合反应得到结构式为的化合物2；将包含化合物2有机相利用酸液进行洗涤，减压浓缩至干；并利用有机溶剂进行精制；化合物2与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯，甲磺酸达比加群酯的结构式为2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：盐酸乙醇溶液浓度为35％-42％；盐酸乙醇溶液中盐酸摩尔当量为15eq-20eq。3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：酸剂包括盐酸、硫酸、溴化氢、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物。4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：精制用的小分子...

【专利技术属性】
技术研发人员：施猛，蓝海，周加英，刘恩桂，任亚东，
申请(专利权)人：扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司，扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44