一种苯并氮杂芳环类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于化学医药领域，公开了一种式I所示苯并氮杂芳环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、外消旋体、前体药物或溶剂合物。本发明专利技术还公开了上述苯并氮杂芳环类化合物在制备治疗因蛋白激酶和/或烟酰胺磷酸核糖转移酶异常活性所引起的疾病的药物中的应用。式I所示的苯并氮杂芳环类化合物或其盐具有酪氨酸激酶和Nampt双重抑制作用，可作为有效成分用于治疗或预防肿瘤，具有疗效好、毒副作用小的优点。

A kind of benzo azo aromatic ring compounds and their preparation methods and Applications

The invention belongs to the field of chemical medicine, and discloses a benzazazine compound which is shown in formula I or its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, racemes, precursor drugs or solvent compounds. The invention also discloses the application of the benzo aza aromatics compounds in the preparation of drugs for treating diseases caused by abnormal activities of protein kinase and nicotinamide ribosyltransferase. Benzo azaromatics or their salts showed double inhibitory effects on tyrosine kinase and Nampt, which can be used as effective components in the treatment or prevention of tumors. The I has the advantages of good efficacy and little toxic side effects.

【技术实现步骤摘要】
一种苯并氮杂芳环类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于化学医药领域，涉及一种苯并氮杂芳环类化合物及其制备方法和应用、以及含有该化合物的药物组合物及其应用。
技术介绍
部分恶性肿瘤如肺癌、肝癌、直肠癌和白血病因其难早发现、早诊断和早治疗已经成为严重危害人们生活幸福和影响居民健康指数的最重要因素之一。就癌症的治疗现状而言，总体治疗效果差。因此，开发具有针对性的靶向治疗药物是科研人员迫切需要解决的科研难题。近年来，虽有一些新型的酪氨酸蛋白激酶抑制剂等靶向新药的开发上市，但远不能满足日益增长的需求。人体内的520多种蛋白激酶中大约有一半是蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长，分化，死亡等一系列生理化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的转移，肿瘤新血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。以蛋白酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式I所示苯并氮杂芳环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、外消旋体、前体药物或溶剂合物：

【技术特征摘要】
1.如式I所示苯并氮杂芳环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、外消旋体、前体药物或溶剂合物：R和R’中的其中一个取代基选自另一取代基选自氢、甲氧基、甲氧基乙氧基、R”为取代或未取代的苯基，苯基的取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OH、R1R2N-、(3-氟苯基)甲氧基、Cl-6烷基、卤素取代的Cl-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、Cl-6烷氧基、卤素取代的Cl-6烷氧基、C3-6环烷氧基；R1、R2分别独立地表示H，C1-6烷基；其中，Q选自L1选自C2-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基，且L1中的氢可被S1取代；A1选自-O-、-NH-、S(＝O)m、酰胺键、酯键(-COO-)、硫酯键(-COS-)、二硫键、氮氮双键、氮氧键或共价键，且A1中的氢可被S2取代；L2表示C2-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或共价键，且L2中的氢可被S3取代；A2表示-O-、-NH-、S(＝O)m、Cl-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基，且A2中的氢可被S4取代；m＝0、1或2；S1、S2、S3和S4分别独立地选自-CN、-CF3、-CO2H、卤素、Cl-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、R3O-、R3R4N-、R3S(＝O)m-、R3R4NS(＝O)m-、R3R4NC(＝O)-、R3R4NC(＝O)O-、R3OC(＝O)-、R5C(＝O)-、R5C(＝O)O-、R5C(＝O)NR3-、R3R4NC(＝O)NR6-、R3OC(＝O)NR6-、R3S(＝O)mNR6-、R3R4NS(＝O)mNR6-、R3R4NC(＝NR7)NR6-、R3R4NC(＝CHNO2)NR6-、R3R4NC(＝N-CN)NR6-、R3R4NC(＝NR7)-、R3S(＝O)(＝NR7)NR6-或R3R4NS(＝O)(＝NR7)-；R3、R4、R5、R6和R7分别独立地表示H，C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；当R3和R4连接于同一氮原子上时，可与该氮原子一起形成一个C3-12杂脂环，这个C3-12杂脂环可包含O，N、S(＝O)m杂原子；且R3、R4、R5、R6和R7中的氢可被卤素、CN、Cl-6烷基或C3-6环烷基取代。2.根据权利要求1所述的苯并氮杂芳环类化合物，其特征在于R和R’中的其中一个取代基选自另一取代基选自氢、甲氧基、甲氧基乙氧基、R”为取代或未取代的苯基，苯基的取代基选自乙炔基、F、Cl、Br、(3-氟苯基)甲氧基、-NH2、-N(CH3)2；其中，Q选自L1选自-(CH2)t-，t为2-8的整数；A1选自-O-、-NH-、-NH-中的氢可被Cl-6烷基取代、-S-、-SO-、-SO2-或共价键；L2选自-(CH2)n-，n为0-8的整数；A2选自-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-。3.根据权利要求2所述的苯并氮杂芳环类化合物，其特征在于R和R’中的其中一个取代基选自另一取代基选自氢、甲氧基、R”为取代或未取代的苯基，苯基的取代基选自乙炔基、F、Cl、Br、(3-氟苯基)甲氧基，苯基可以为单取代，也可以为多取代；其中，Q选自L1选自-(CH2)t-，t为2-7的整数；A1选自-O-、-NH-、-NH-中的氢可被Cl-3烷基取代或共价键；L2选自-(CH2)n-，n为0-2的整数；A2选自-O-、-NH-、-S-、-SO2-。4.根据权利要求3所述的苯并氮杂芳环类化合物，其特征在于R和R’中的其中一个取代基选自另一取代基选自氢、甲氧基、R”为取代或未取代的苯基，取代的苯基选自3-乙炔苯基、3-氯-4氟苯基、3-溴苯基、3-氯-4-((3氟苄基)氧基)苯基；其中，Q选自L1为-(CH2)t-，t为4-7的整数，A1为共价键，L2为共价键，A2为-O-、-NH-、-S-；或L1为-(CH2)t-，t为2-5的整数，A1为-O-或-NH-，L2为-(CH2)n-，n为2，A2为-O-、-NH-、-S-。5.根据权利要求4所述的苯并氮杂芳环类化合物，其特征在于所述的苯并氮杂芳环类化合物选自以下化合物：(E)-N-(2-(4-(3-乙炔苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；(E)-N-(3-(4-(3-乙炔苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)丙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；(E)-N-(4-(4-(3-乙炔苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)丁基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。(E)-N-(5-(4-(3-乙炔苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；(E)-N-(2-(2-((4-((3-苯乙基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代))乙氧基)基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；(E)-N-(2-((2-((4-((3-苯乙基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)乙基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；(E)-N-(2-(乙基(2-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)乙基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；(E)-N-(2-((2-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)乙基)(异丙基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；(E)-N-(7-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)庚基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氨基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氨基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)巯基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)巯基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)砜基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)砜基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；(E)-2-氰基-1-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-4-取代)胍；(E)-2-氰基-1-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋晟，涂正超，郝海平，姚毅武，邱亚涛，姚和权，强磊，陈东，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32