一种雷贝拉唑杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种雷贝拉唑杂质的合成方法，属于药物合成领域，本发明专利技术提供的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现工业化生产。本发明专利技术以2,3‑二甲基‑4‑氯吡啶‑N‑氧化物和2‑氯苯并咪唑为原料，通过八步反应，实现雷贝拉唑杂质的合成，本发明专利技术制备得到的雷贝拉唑杂质，对雷贝拉唑进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，并且雷贝拉唑杂质药理活性好，可开发用于治疗各种原因引起的活动性十二指肠溃疡、良性活动性胃溃疡、幽门螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡的药物，具有重要的应用价值。

A preparation method for the impurity of ray Bella azole

The invention discloses a method for synthesizing the impurity of Bella, which belongs to the field of drug synthesis. The preparation method provided by the invention has the advantages of reasonable process design, strong operability, mild reaction conditions, high yield and industrial production. The present invention uses 2,3 two methyl 4 Chloropyridine N oxide and 2 chlorobenzene and imidazole as raw material, through eight steps of reaction, synthesis of ray Bella with ray Bella with impurities, impurity prepared by the invention, the quality, safety and efficacy evaluation of the ray Bella with offers an important basis, and ray Bella with impurities can develop good pharmacological activity, drugs used to treat various causes of active duodenal ulcer and benign active gastric ulcer and Helicobacter pylori positive duodenal ulcer, which has important application value.

【技术实现步骤摘要】
一种雷贝拉唑杂质的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，尤其涉及一种雷贝拉唑杂质的制备方法。
技术介绍
质子泵抑制剂是目前临床使用的最新一代抑酸药，抑酸作用强大而持久。质子泵作用于胃酸分泌过程中的最后一个环节，在体内被吸收入血之后达到胃壁细胞的分泌小管，在酸性环境下转变为活性物质，作用于H+-K+-ATP酶并使其失活，导致壁细胞内的氢离子不能转移到胃腔而使胃酸分泌减少，进而使得胃液内pH值升高，从而达到抑酸作用。雷贝拉唑与奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑是目前我国临床上常用的一种新型苯并咪唑类质子泵抑制剂，属抗溃疡病药，适应症有活动性十二指肠溃疡、良性活动性胃溃疡、幽门螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡。雷贝拉唑的结合靶点最多，故作用最快、最持久、价效比最佳。随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。雷贝拉唑杂质是在雷贝拉唑合成过程中产生的一种杂质，对雷贝拉唑杂质进行相关的药理学、药动学等研究，可以为原料药雷贝拉唑的质量控制提供对照样品，从而推进雷贝拉唑的研究。但是关于雷贝拉唑杂质的研究尚未见报道。
技术实现思路
本专利技术提供了一种雷贝拉唑杂质的制备方法，该方法工艺设计合理，产率高，操作过程方便可控。为实现以上目的，本专利技术采用如下方案：一种雷贝拉唑杂质的制备方法，包括以下步骤：(1)取苯甲醇溶于10～30体积的有机溶剂中，在冰浴下加入钠氢，冰浴下搅拌10～30分钟，加入2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物，在30℃-120℃下搅拌3～15小时，得到化合物Ⅱ，结构式如下：(2)取所述化合物Ⅱ溶于5～30体积的乙酸中，加入醋酸酐，加热到100℃-140℃搅拌5～20小时，得到化合物Ⅲ，结构式如下：(3)取所述化合物Ⅲ溶于5～30体积的乙醇中，冰浴下加入无机碱，20～60℃反应0.5～3小时，得到化合物Ⅳ，结构式如下：(4)取所述化合物Ⅳ溶于5～30体积的有机溶剂中，加入钯碳，所述化合物Ⅳ与钯碳的物质的量之比为1:0.1～1:0.2，加氢，在15℃～35℃反应8-30小时，得到化合物Ⅴ，结构式如下：(5)取2-氯苯并咪唑溶于5～30体积的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴下加入1～2当量的钠氢，冰浴下搅拌10～30分钟，加入1～2当量的2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯，10℃～40℃反应8-30小时得到化合物Ⅶ；(6)取所述化合物Ⅴ和1～2当量的化合物Ⅶ溶于5～30体积的N，N-二甲基甲酰胺中，加入1～8当量的碳酸铯，60-140℃反应6-30小时，得到化合物Ⅷ，结构如下：(7)取所述化合物Ⅷ溶于5～30体积的四氢呋喃中，在冰浴条件下加入0.5～6当量的四丁基氟化铵，50-90℃反应6-24小时，得到化合物Ⅸ，结构如下：(8)取所述化合物Ⅸ悬浮于5～30体积的水中，在冰浴条件下，加入1～3当量的氢氧化钠和1～4当量的高锰酸钾，30-100℃反应1-15小时，得到化合物Ⅹ，即雷贝拉唑杂质，结构式如下：以上步骤中步骤(1)所述的有机溶剂为二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，所述2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物、苯甲醇与钠氢的物质的量比为1:1:1～1:2:2，优选有机溶剂为二甲基亚砜，所述2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物、苯甲醇和钠氢的物质的量比为1:1.5:1.5，所述反应温度为80℃；步骤(2)所述的反应温度为120℃，所述反应时间为15小时；步骤(3)所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化锂，所述化合物Ⅲ与无机碱的物质的量比为1:1～1:4，优选无机碱为氢氧化钠，所述化合物Ⅲ与无机碱的物质的量比为1:3；步骤(4)所述的有机溶剂为乙酸乙酯、甲醇、四氢呋喃，优选所述有机溶剂为乙酸乙酯，所述化合物Ⅳ与钯碳的物质的量之比为1:0.15，所述反应温度为25℃，所述反应时间为20小时；步骤(6)所述的反应时间为16小时，所述反应温度为120℃；步骤(7)所述的反应时间为18小时，所述反应温度为80℃；步骤(8)所述化合物Ⅸ、氢氧化钠和高锰酸钾的物质的量之比为1:2.2:3.2，所述反应温度为60℃，所述反应时间为2.5小时。本专利技术的有益效果是：本专利技术提供了一种雷贝拉唑杂质的制备方法，该制备方法工艺设计合理，操作方法简单、原料易得、工艺可放大生产、纯度高、反应过程可控和环境保护效果好，可实现工业化生产，并且本专利技术制备得到的雷贝拉唑杂质，对雷贝拉唑进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，而且雷贝拉唑杂质药理活性好，可开发用于治疗各种原因引起的活动性十二指肠溃疡、良性活动性胃溃疡、幽门螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡的药物，具有重要的应用价值。附图说明图1为本专利技术制备方法的工艺流程图。具体实施方式实施例1(1)取苯甲醇溶于10～30体积的二甲基亚砜中，在冰浴下加入钠氢，冰浴下搅拌10分钟，加入2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物，在30℃-120℃下搅拌，得到化合物Ⅱ，化合物Ⅰ、苯甲醇与钠氢的物质的量之比，反应溶剂的筛选实验数据如下表：反应温度变化实验数据如下：(2)取0.31mol化合物Ⅱ溶于360mL乙酸中，加入360mL醋酸酐，加热搅拌，反应液由淡红色溶液变为深红色溶液。将反应液冷却至室温，浓缩蒸干得到红色固体化合物Ⅲ，反应温度、反应时间变化的实验数据如下表：(3)取化合物Ⅲ溶于595mL乙醇中，在冰浴条件下分批加入无机碱，反应液由深红色溶液变为淡红色浑浊溶液，20℃反应1小时，将反应液过滤除去多余的氢氧化钠，滤液浓缩除去乙醇，加入500mL水然后用乙酸乙酯萃取，有机相合并，经干燥后，蒸干后再通过柱色谱分离提纯得到白色固体化合物Ⅳ，无机碱种类，化合物Ⅲ与无机碱的物质的量之比的实验数据如下：(4)取化合物Ⅳ溶于乙酸乙酯中，氮气保护条件下加入钯碳，通过氢气球加氢，在25℃下反应20小时，反应液为黑色悬浮液，氮气保护条件下抽滤除去钯碳，滤液浓缩蒸干后，通过柱色谱分离提纯得到白色固体化合物Ⅴ，有机溶剂，化合物Ⅳ与钯碳的最佳物质的量之比的筛选实验数据如下：反应温度和反应时间实验数据如下：(5)取0.078mol2-氯苯并咪唑溶于90mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴和氮气保护条件下，分批加入0.079mol60％钠氢，冰浴和氮气保护条件下搅拌三十分钟，加入0.079mol2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯，20℃反应16小时，反应液变为黄色悬浮液，冰浴冷却下，缓慢加入200mL水，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，经干燥后，用体积比为10:1的石油醚：乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得16g白色固体化合物Ⅶ，收率为71.93％；(6)取0.056mol化合物Ⅴ和0.056mol化合物Ⅶ溶于160mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入0.085mol碳酸铯，在一定温度下反应，形成黄色悬浮液，将反应液冷却至室温，冰浴下加入400mL水，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，经干燥后，用体积比为25:1的二氯甲烷：甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得白色固体化合物Ⅷ，反应温度与反应时间的筛选实验数据如下：(7)取0.020mol化合物Ⅷ溶于2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种雷贝拉唑杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取苯甲醇溶于10～30体积的有机溶剂中，在冰浴下加入钠氢，冰浴下搅拌10～30分钟，加入2,3‑二甲基‑4‑氯吡啶‑N‑氧化物，在30℃‑120℃下搅拌3～15小时，得到化合物Ⅱ，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种雷贝拉唑杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取苯甲醇溶于10～30体积的有机溶剂中，在冰浴下加入钠氢，冰浴下搅拌10～30分钟，加入2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物，在30℃-120℃下搅拌3～15小时，得到化合物Ⅱ，结构式如下：(2)取所述化合物Ⅱ溶于5～30体积的乙酸中，加入醋酸酐，加热到100℃-140℃搅拌5～20小时，得到化合物Ⅲ，结构式如下：(3)取所述化合物Ⅲ溶于5～30体积的乙醇中，冰浴下加入无机碱，20～60℃反应0.5～3小时，得到化合物Ⅳ，结构式如下：(4)取所述化合物Ⅳ溶于5～30体积的有机溶剂中，加入钯碳，所述化合物Ⅳ与钯碳的物质的量之比为1:0.1～1:0.2，加氢，在15℃～35℃反应8-30小时，得到化合物Ⅴ，结构式如下：(5)取2-氯苯并咪唑溶于5～30体积的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴下加入1～2当量的钠氢，冰浴下搅拌10～30分钟，加入1～2当量的2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯，10℃～40℃反应8-30小时得到化合物Ⅶ；(6)取所述化合物Ⅴ和1～2当量的化合物Ⅶ溶于5～30体积的N，N-二甲基甲酰胺中，加入1～8当量的碳酸铯，60-140℃反应6-30小时，得到化合物Ⅷ，结构如下：(7)取所述化合物Ⅷ溶于5～30体积的四氢呋喃中，在冰浴条件下加入0.5～6当量的四丁基氟化铵，50-90℃反应6-24小时，得到化合物Ⅸ，结构如下：(8)取所述化合物Ⅸ悬浮于5～30体积的水中，在冰浴条件下，加入1～3当量的氢氧化钠和1～4当量的高锰酸钾，30-100℃反应1-15小时，得到化合物Ⅹ，即雷贝拉唑杂质，结构式如下：2.根据权利要求1所述的雷贝拉唑杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂为...

【专利技术属性】
技术研发人员：何旭，胡永铸，张池，刘春，崔希林，
申请(专利权)人：梯尔希南京药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32