一种注射用硫酸艾沙康唑鎓及其冻干工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种注射用硫酸艾沙康唑鎓及其冻干工艺，本发明专利技术的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂，由以下组分制备而成：硫酸艾沙康唑鎓，甘露醇，硫酸，注射用水，它是一种常温保存即可，同时复溶时间短，稳定性好的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂，所述的冻干制剂，冻干后水分不大于1.0％；硫酸艾沙康唑鎓纯度不低于98.5％；在冻干前、冻干后，杂质增长总量不大于0.15％；在常温条件下保存6个月，杂质增长总量不大于0.2％。

AI sakhan sulfate for injection of onium and lyophilization.

The invention relates to the use of sulfuric acid and triazole onium sakhan AI freeze-drying process for injection with sulfuric acid, AI sakhan triazole onium injection of the invention freeze dry preparation, which comprises the following components prepared by AI sakhan triazole onium sulfate, sulfuric acid, mannitol, water for injection, it is a store at room temperature, at the same time complex solution time is short, good stability of the injection with sulfuric acid AI sakhan lyophilized preparation triazole onium, lyophilized preparation of the freeze-dried, water is not greater than 1%; AI sakhan triazole onium sulfate purity not less than 98.5%; before lyophilization, freeze drying, impurity growth in total not more than 0.15%; in a normal temperature preservation the next 6 months, the total growth of impurities is less than 0.2%.

【技术实现步骤摘要】
一种注射用硫酸艾沙康唑鎓及其冻干工艺
本专利技术属于医药
，具体涉及一种水分低、高纯度、质量稳定的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂及其制备工艺。
技术介绍
硫酸艾沙康唑鎓，商品名Cresemba，为(Isavuconazole)的前药，由Astellas研发，结构式如下：硫酸艾沙康唑鎓是一种抗真菌药物，用于治疗有侵袭性曲霉菌病和侵袭性毛霉菌病成年患者，这两种真菌感染多发于血癌(克隆性白血病)患者。侵入性曲霉病是非常罕见的同时又非常棘手的真菌病，主要发生于免疫系统紊乱或受到抑制的患者，比如白血病。毛霉菌病也是罕见的病发速度很快的真菌病，发病率及死亡率极高。2015年3月6日，美国FDA批准该药用于侵袭性曲霉菌病和侵袭性毛霉菌病治疗中用于18岁及以上年龄患者。硫酸艾沙康唑鎓在水溶液中稳定性较差，且对热非常敏感，因此不能采用终端灭菌工艺。国外上市的硫酸艾沙康唑鎓为无菌冻干粉针剂和胶囊剂，其中无菌冻干粉针剂处方中采用甘露醇作为冻干保护剂，硫酸作为pH调节剂，但其最终制剂需要在2-8℃保存，不利于运输，使用时需要预热，复溶时间长等。采用现有冷冻干燥技术制备的硫酸艾沙康唑鎓为无菌冻干粉针剂有以下缺点(1)产品外观较差、水分高、冻干过程中有关物质增长显著、冻干品复溶可见异物不合格、冻干后产品稳定性差；(2)冻干时间长、能耗高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种常温保存即可，同时复溶时间短，稳定性好的的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂。本专利技术所述的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂，冻干后水分不大于1.0％；，硫酸艾沙康唑鎓纯度不低于98.5％；在冻干前、冻干后，杂质增长总量不大于0.15％；本专利技术的注射用硫酸艾沙康唑鎓在常温条件下保存6个月，杂质增长总量不大于0.2％。为此，本专利技术提供一种制备注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂的冻干工艺，本专利技术通过对其预冻工艺、升华工艺的研究，控制预冻速度、时间及增加反复预冻操作，控制升华速率、温度、真空度及时间，进而获得本专利技术的制剂产品。本专利技术的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂，由以下组分制备而成：硫酸艾沙康唑鎓，甘露醇，硫酸，注射用水，各组分的配比如下(1000支)：(1)硫酸艾沙康唑鎓372.6g；(2)甘露醇96g；(3)硫酸适量(调pH至1.0-2.0)；(4)加注射用水至3000ml；其中，甘露醇作为冻干保护剂，硫酸作为pH调节剂，本专利技术的工艺包括将上述配方的药物配制成药液，在进行如下处理，处理步骤及工艺如下：a.将装有3ml药液的中硼硅管制瓶摆入板层预降温至-10℃的冷冻干燥机内；b.以每小时30～35℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2～4小时；d.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；e.将搁板温度降至-40℃以下时，保温1～2小时；f.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；g.再将搁板温度降至-45℃，保温2～4小时；h.开始抽真空，当真空度达10～20Pa以下，开始升温；i.以6-8℃/h的速率将搁板温度升至-15℃～-20℃，保持10～14小时；j.以8-12℃/h的速率将搁板温度升至0℃，保持2～6小时；k.以10-15℃/h的速率将搁板温度升至20℃～25℃，保温2～6小时；l.以10-15℃/h的速率将搁板温度升至40℃～45℃，保温6～12小时；m.真空度控制在50-100pa压塞、破空，出料，即得注射用硫酸艾沙康唑鎓。优选的，本专利技术的工艺包括如下步骤：a.将装有3ml药液的中硼硅管制瓶摆入板层预降温至-10℃的冷冻干燥机内；b.以每小时35℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2～4小时；d.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；e.将搁板温度降至-40℃以下时，保温1～2小时；f.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；g.再将搁板温度降至-45℃，保温2～4小时；h.开始抽真空，当真空度达20Pa以下，开始升温；i.以6-8℃/h的速率将搁板温度升至-20℃，保持14小时；j.以8-12℃/h的速率将搁板温度升至0℃，保持2小时；k.以10-15℃/h的速率将搁板温度升至20℃，保温2～6小时；l.以10-15℃/h的速率将搁板温度升至40℃，保温6～12小时m.真空度控制在50-100pa压塞、破空，出料，即得注射用硫酸艾沙康唑鎓。另一个优选的本专利技术的工艺包括如下步骤：a.将装有3ml药液的中硼硅管制瓶摆入板层预降温至-10℃的冷冻干燥机内；b.以每小时30℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2～4小时；d.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；e.将搁板温度降至-40℃以下时，保温1～2小时；f.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；g.再将搁板温度降至-45℃，保温2～4小时；h.开始抽真空，当真空度达10Pa以下，开始升温；i.以6℃/h的速率将搁板温度升至-15℃，保持14小时；j.以10℃/h的速率将搁板温度升至0℃，保持6小时；k.以12℃/h的速率将搁板温度升至25℃，保温2～4小时；l.以15℃/h的速率将搁板温度升至45℃，保温6～8小时；m.真空度控制在50pa压塞、破空，出料，即得注射用硫酸艾沙康唑鎓。本产品采用无菌制备工艺，将药物配制液体后直接进行无菌灌装，然后进行冷冻干燥工艺。结合本产品的特性，对其冻干工艺进行了详细的研究和很大的改进，解决现有技术中的缺陷。通过研究发现：冻干工艺能显著影响冻干过程中杂质的增长情况及产品的外观和复溶；冻干后产品的水分能显著影响产品的稳定性。因此本专利技术通过控制预冻速度、时间及增加退火操作，控制升华速率、温度、真空度及时间，进而获得水分含量低、纯度高、质量稳定的制剂产品。通过本专利技术冻干工艺所制得的制剂产品情况如下：外观良好，复溶时间为8-14s；冻干过程中杂质增长总量约0.1％；冻干后产品纯度约为99.0％，水分约为0.5％；(原研厂家制剂纯度为95.8％，水分为2.75％)冻干后产品在常温保存6个月，杂质未见显著增长；相对于普通的冻干工艺，本专利技术的冻干工艺能缩短冻干时间12-20小时；本专利技术的冻干工艺能有效的解决冻干过程中杂质增长和冻干后产品的稳定性问题，大大的增强了临床用药的安全性，同时节约了能耗。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术进一步说明。本专利技术提供了一种注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂的冻干工艺，本领域人员可以借鉴本文内容适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本专利技术内。本专利技术的方法和应用已经通过较优的实施例进行了描述，相关技术人员明显能够在不脱离本
技术实现思路
、精神和范围内对文中所述的方法和应用进行改动和适当变更与组合，来实现和应用本专利技术技术。实施例1取硫酸艾沙康唑鎓74.52g，溶于480ml4℃注射用水中，加入19.2g的甘露醇，使之溶解。缓慢滴加5％(w/v)的硫酸水溶液，调pH值至1.5，补加注射用水至600ml体积。于A级层流下分装，3ml/瓶，半加塞，分别采用以下常规冻干工艺和改进后的冻干工艺进行冻干。(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种常温保存即可，同时复溶时间短，稳定性好的的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂，所述的冻干制剂，冻干后水分不大于1.0％；硫酸艾沙康唑鎓纯度不低于98.5％；在冻干前、冻干后，杂质增长总量不大于0.15％；在常温条件下保存6个月，杂质增长总量不大于0.2％。

【技术特征摘要】
1.一种常温保存即可，同时复溶时间短，稳定性好的的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂，所述的冻干制剂，冻干后水分不大于1.0％；硫酸艾沙康唑鎓纯度不低于98.5％；在冻干前、冻干后，杂质增长总量不大于0.15％；在常温条件下保存6个月，杂质增长总量不大于0.2％。2.权利要求1所述的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂的冻干工艺，其中所述注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂，由以下组分制备而成：硫酸艾沙康唑鎓，甘露醇，硫酸，注射用水，各组分的配比如下(1000支)：(1)硫酸艾沙康唑鎓372.6g；(2)甘露醇96g；(3)硫酸适量(调pH至1.0-2.0)；(4)加注射用水至3000ml；所述工艺包括将上述配方的药物配制成药液，进行如下处理：a.将装有3ml药液的中硼硅管制瓶摆入板层预降温至-10℃的冷冻干燥机内；b.以每小时30～35℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2～4小时；d.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；e.将搁板温度降至-40℃以下时，保温1～2小时；f.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；g.再将搁板温度降至-45℃，保温2～4小时；h.开始抽真空，当真空度达10～20Pa以下，开始升温；i.以6-8℃/h的速率将搁板温度升至-15℃～-20℃，保持10～14小时；j.以8-12℃/h的速率将搁板温度升至0℃，保持2～6小时；k.以10-15℃/h的速率将搁板温度升至20℃～25℃，保温2～6小时；l.以10-15℃/h的速率将搁板温度升至40℃～45℃，保温6～12小时；m.真空度控制在50-100pa压塞、破空，出料，即得注射用硫酸艾沙康唑鎓。3.根据权利要求2所述的冻干工艺，其特征在于，步骤如下：a.将装有3ml药液的中硼硅...

【专利技术属性】
技术研发人员：张锐，
申请(专利权)人：上海键合医药科技有限公司，上海司太立制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31