P制造技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，更具体的涉及P

P

【技术实现步骤摘要】
P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，更具体的涉及P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法。
技术介绍
式Ⅰ所示的P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯(以下表述为“U2P4”)或其盐，该药物用于治疗干眼症相伴的角膜上皮障碍。现有技术文献分别公开几种制备上述药物的方法。专利文献1CN101495497(国际公开WO2008012949)的方法以UTP和UMP为原料，将UTP的有机胺盐在适当的有机溶剂中与缩合剂(DCC、DIC、CDI等)接触作用制得cUTP，然后加入UMP的有机胺盐，在镁、锰、铁等金属盐存在下缩合制得U2P4。而市售UTP为钠盐，要制得合适的UTP有机胺盐，需将UTP钠盐先通过阳离子交换树脂制得UTP游离酸水溶液，再与合适的有机胺接触制备UTP有机胺盐的水溶液。UTP与缩合剂反应制备cUTP必须无水条件下进行，所以UTP有机胺盐水溶液必须进行脱水处理。而UTP稳定性差，在脱水过程会发生降解而生成UDP和UMP。UTP的降解杂质又会参与反应，使得反应更加复杂化。作为规避专利文献1叙述的合成方法中存在问题的方法，专利文献2CN105026414(国际公开WO2014103704)提供了新的合成方法。其要点在于以UMP、UDP或焦磷酸为起始原料，以适合试剂制备得相应的活性中间体磷酰咪唑，再在水溶液中与UTP、UDP或UMP的钠盐在金属离子为铁(Ⅱ)离子、铁(Ⅲ)离子、铝(Ⅲ)离子、镧(Ⅲ)离子、铈(Ⅲ)离子催化下缩合制得U2P4。专利文献2较专利文献1所述方法的优点在于：1、规避了使用热稳定性极差的UTP为起始物料，避免了UTP的降解导致的反应复杂化；2、与活性中间体磷酰咪唑缩合的底物可以是相应的磷酸钠盐，避免了制备有机胺盐的复杂工序；3、缩合反应在水溶液中进行。但是，从专利文献2描述及数据，催化效果最佳为铁(III)离子(80-94％收率)，其余效果并不理想，结果如下表所示，并且专利文献2的方法，后处理难度较大，产品不易析晶，且收率偏低。催化剂反应pHUP4U的收率FeCl32.079.4％Fe(NO3)32.081.8％AICl32.069.2％LaCI32.052.1％CeCl32.053.5％MnCl22.010.3％MgCl22.26.3％FeCl22.368.3％ZnCI22.27.0％未添加2.12.8％为了解决上述问题，本专利技术研究出一种新的P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备造方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种式I所示的P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法。本专利技术人在研究过程中意外发现，选用钆(III)离子、钐(III)离子的金属盐催化缩合反应，能稳定高效的制备得到目标产物P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯，并且杂质的生成水平较低，且产品易结晶，工艺收率高。具体的，本专利技术所述P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法，包括式II或式III所示的磷酰咪唑活性化合物，与磷酸活性化合物或其盐在钆(III)离子或钐(III)离子的存在下，在水或亲水性溶剂中发生反应，即得。其中，式Ⅱ中，n＝1或2。X代表咪唑及各种取代咪唑；苯并咪唑及各种取代苯并咪唑；1,2,4-三唑基及各种取代的1,2,4-三唑基。其中，式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物为已知化合物，可以根据现有方法制备得到。其中，磷酸活性化合物选自：UMP、UDP、UTP、焦磷酸中的一种。UMP、UDP、焦磷酸为酸或其盐，UTP为其盐。所述盐为钠盐、钾等碱金属盐，或是三丁胺、三戊胺等叔胺盐。其中，磷酰活性化合物与磷酸化合物的摩尔比：UDP磷酰咪唑活性化合物与UDP或其盐，摩尔数比3:1至1:1，优选2:1至1.1:1；UMP磷酰咪唑活性化合物与UTP盐，摩尔数比1:2至2:1，优选1:1.1至1.2:1；UMP磷酰咪唑活性化合物与焦磷酸或其盐，摩尔数比10:1至2:1，优选4:1至2.2:1；焦磷酰咪唑活性化合物与UMP或其盐，摩尔数比1:2至1:6，优选1:2至1:3。本专利技术所使用的金属离子以包含目标金属离子的金属盐形态添加入反应体系中，会在水溶液中以金属离子形式存在。本专利技术采用的钆(Ⅲ)离子、钐(Ⅲ)离子可以以氯化物、溴化物、硝酸化物、硫酸化物、醋酸化物等易溶于水的盐形式使用，优选钆(Ⅲ)离子、钐(Ⅲ)离子的氯化物形式，即三氯化钆、三氯化钐，其使用量为1％-100％(重量比)。本专利技术还包括进一步产品精制的步骤：反应后，体系过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇，室温搅拌，过滤，滤饼无水乙醇和纯化水淋洗，真空干燥至恒重，即得。优选的，反应后，体系过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇，室温搅拌，过滤，滤饼用无水乙醇：纯化水＝1:1，真空干燥(40℃，-0.1MPa)至恒重，即得。优选的，本专利技术所述P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：氮气保护下，加入N,N'-羰基二咪唑和适量水溶性溶剂，搅拌，室温下滴加入磷酸化合物，反应液减压浓缩得到残留物即各种磷酰活性化合物，加入纯化水溶解残留物，分液，水相搅拌下冷却至0-10℃，加入各种磷酸盐，搅拌至固体溶解，盐酸调节溶液至酸性，然后加入三氯化钆或者三氯化钐，搅拌反应至HPLC监测反应完毕。然后氢氧化钠水溶液调节溶液至碱性,溶液继续搅拌反应，过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇，室温搅拌，过滤，滤饼无水乙醇和纯化水淋洗，真空干燥至恒重，即得。进一步优选的，根据实施例之一所述P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：氮气保护下，加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)(58.0g，0.36mol)和适量乙腈，搅拌，室温下滴加入UDP-三戊胺盐的乙腈溶液(0.12mol)，反应液减压浓缩，残留物加纯化水溶解，分液，水相搅拌下冷却至0-10℃，加入UDP-2Na盐(30.0g，0.06mol)，搅拌至固体溶解，盐酸调节溶液pH至酸性，然后加入0.3-30g的六水合三氯化钆，搅拌反应至HPLC监测反应完毕，然后氢氧化钠水溶液调节溶液pH至碱性,过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇，室温搅拌，过滤，滤饼无水乙醇和纯化水淋洗，真空干燥至恒重，即得。进一步优选的，根据实施例之一所述P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：氮气保护下，加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)(5.8g，36.0m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅰ所示的P

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ所示的P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法，包括式Ⅱ或式Ⅲ所示的磷酰咪唑活性化合物，与磷酸活性化合物或其盐在钆(Ⅲ)离子或钐(Ⅲ)离子的存在下，在水或亲水性溶剂中发生反应，即得，



其中，式Ⅱ中，n＝1或2；X代表咪唑及各种取代咪唑；苯并咪唑及各种取代苯并咪唑；1,2,4-三唑基及各种取代的1,2,4-三唑基。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，磷酸活性化合物选自：UMP、UDP、UTP、焦磷酸中的一种，其中，UMP、UDP、焦磷酸为酸或其盐，UTP为其盐，所述盐为钠盐、钾等碱金属盐，或是三丁胺、三戊胺等叔胺盐。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，UDP磷酰咪唑活性化合物与UDP或其盐，摩尔数比3:1至1:1，优选2:1至1.1:1。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，UMP磷酰咪唑活性化合物与UTP盐，摩尔数比1:2至2:1，优选1:1.1至1.2:1。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，UMP磷酰咪唑活性化合物与焦磷酸或其盐，摩尔数比10:1至2:1，优选4:1至2.2:1。


6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，焦磷酰咪唑活性化合物与UMP或其盐，摩尔数比1:2至1:6，优选1:2至1:3。


7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，钆(Ⅲ)离子、钐(Ⅲ)离子为氯化物、溴化物、硝酸化物、硫酸化物、醋酸化物等易溶于水的盐形式使用，优选钆(Ⅲ)离子、钐(Ⅲ)离子的氯化物形式，即三氯化钆、三氯化钐。


8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括进一步精制的步骤：
反应后，体系过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇，室温搅拌，过滤，滤饼无水乙醇和纯化水淋洗，真空干燥至恒重，即得。


9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
氮气保护下，加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)(58.0g，0.36mol)和适量乙腈，搅拌，室温下滴加入UDP-三戊胺盐的乙腈溶液(0.12mol)，反应液减压浓缩，残留物加纯化水溶解，分液，水相搅拌下冷...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈义朗，尹建新，韩硕，
申请(专利权)人：上海键合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31