一种抗菌增效剂及其制法和用途制造技术

本发明专利技术涉及一种抗菌增效剂及其制法和用途。具体地，本发明专利技术公开了式(I)所示的具有抗菌增效活性的化合物或其光学异构体、顺反异构体或医药学上可接受的盐，及其制备方法。本发明专利技术还公开了包含上述化合物的医用组合物及其用途。上述化合物可有效增强多粘菌素B对鲍曼不动杆菌与肺炎克雷伯菌的抗菌活性，并可应用于对多粘菌素不敏感或抑菌活性不强的病菌的抗菌治疗。

An antibacterial synergist and its preparation and use

The present invention relates to an antibacterial synergist and its preparation and use. Specifically, the invention discloses a compound or its optical isomer, CIS trans isomer or pharmaceutically acceptable salt as shown in formula (I), and its preparation method. The invention also discloses a medical composition including the compound and its use. The above compounds can effectively enhance the antibacterial activity of polymyxin B against Bauman's Acinetobacter and Klebsiella pneumoniae, and can be applied to the antibacterial treatment of the pathogen that is insensitive to polymyxin or antibacterial activity.

【技术实现步骤摘要】
一种抗菌增效剂及其制法和用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体的本专利技术涉及一种抗菌增效剂及其制法和用途。
技术介绍
由于抗生素在临床与非临床的滥用导致细菌耐药性泛滥和蔓延，由此产生的“超级细菌”已成为全球公共健康的主要威胁之一。目前，世界范围内广泛传播和扩散的“超级细菌”主要：ESKAPE，即Enterococcusfaecium(万古霉素耐药粪肠球菌),Staphylococcusaureus(甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌),Klebsiellapneumoniae(碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌),Acinetobacterbaumanii(泛耐药鲍曼不动杆菌),Pseudomonasaeruginosa(多药耐药铜绿假单胞菌),以及Enterobacterspecies(多药耐药肠杆菌)，严重威胁着人类的生命健康。多粘菌素自1952年开始用于临床，对革兰氏阴性菌具有良好活性的抗感染药物。但是，一方面由于其较大的肾毒性和神经毒性，另一方面由于碳青霉烯类抗生素的问世及对革兰阴性菌感染的疗效，该药物于上世纪七十年代末八十年代初终止使用。随着临床上碳青霉烯类抗生素的大量使用，于上世纪末本世纪初，在全球范围出现了大量的碳青霉烯耐药革兰阴性菌。于是，人们不得不重新起用多粘菌素，作为二十一世纪抗革兰阴性菌感染的“最后一条防线”重返临床，特别是用于广泛耐药的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌的感染，因为目前这些细菌只对多粘菌素敏感。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类式(I)化合物及药学上可接受的盐在制备抗生素增效剂方面的用途。本专利技术的第一方面，提供了一种具有通式(I)所示结构的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐的用途，用于制备抗生素的增效剂：式中：Q为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-至15-元杂环基；L为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-至15-元杂环基；其中，各取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、酯基，三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、氧、R1、OR1、NR1R2、C(O)R1、C(S)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)mR1、S(O)2NR1R2、OC(O)R1、OC(O)NR1R2、OS(O)2R1、OS(O)2NR1R2、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)NR1R2、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR1R2；R为卤素、氰基、硝基、酯基、R1、OR1、(CH2)nNR1R2、(CH2)nCOR1、(CH2)nC(O)R1、(CH2)nC(S)R1、(CH2)nC(O)OR1、(CH2)nC(O)NR1R2、SR1、S(O)mR1、S(O)2NR1R2、OC(O)R1、OC(O)NR1R2、OS(O)2R1、OS(O)2NR1R2、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)NR1R2、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR1R2；M为卤素、氰基、硝基、酯基、R1、OR1、(CH2)nNR1R2、(CH2)nC(O)R1、(CH2)nC(S)R1、(CH2)nC(O)OR1、C2-4烯基C(O)OR1、(CH2)nC(O)NR1R2、SR1、S(O)mR1、S(O)2NR1R2、OC(O)R1、OC(O)NR1R2、OS(O)2R1、OS(O)2NR1R2、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)NR1R2、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR1R2；各R1、各R2各自独立地为H、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、取代的或未取代的C3-7环烷基、取代的或未取代的C5-7环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-至15-元杂环基、氨基；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C2-6炔基、羟基、羟基-C1-4烷基、OR3、NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、SR3、S(O)mR3、S(O)2NR3R4、OC(O)R3、OC(O)NR3R4、OS(O)2R3、OS(O)2NR3R4、N(R3)C(O)R4、N(R3)C(O)NR4R5、N(R3)S(O)2R4或N(R3)S(O)2NR4R5；R3、R4、R5各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、卤代C2-6烯基、C2-6炔基，或卤代C2-6炔基；X选自下组：-NH-、-O-或-S-。在另一优选例中，所述抗生素为抗革兰氏阴性菌抗生素。在另一优选例中，所述抗生素选自下组的一种或多种：多黏菌素类抗生素，碳青霉烯类抗生素，氨基糖苷类抗生素，头孢类(如2代、3代、或4代头孢类抗生素)抗生素，喹诺酮类抗生素。在另一优选例中，所述抗生素为多黏菌素类抗生素；优选地为多粘菌素B。在另一优选例中，所述用途还包括：制备抑制微生物的组合物。在另一优选例中，所述微生物为革兰氏阴性菌。在另一优选例中，所述微生物为鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和/或大肠杆菌。在另一优选例中，所述用途还包括制备治疗微生物感染的药物。在另一优选例中，所述微生物感染包括：呼吸道感染、菌血症、泌尿系感染、脑膜炎、手术部位感染、肺炎、胆道感染、败血症，或其组合。在另一优选例中，所述式I化合物的有效浓度为0.01-150mg/L。在另一优选例中，所述式I化合物与所述抗生素混合的重量比为1：50～200：1，优选为1：10～100：1。在另一优选例中，Q为取代或未取代的选自下组的基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、萘基、含氮、氧和/或硫的五元或六元杂环基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系，或者取代或未取代的苯基；其中，所述的取代是指被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素、氰基、硝基、酯基，三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、R1、OR1、NR1R2、C(O)R1、C(S)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)mR1、S(O)2NR1R2、OC(O)R1、OC(O)NR1R2、OS(O)2R1、OS(O)2NR1R2、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)NR1R2、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR1R2；R1、R2各自独立地为H、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基、C2-6卤代炔基，或取代的或未取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、苯基、萘基、氨基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系；其中，所述的取代基是一个或多个选自下组的基团：卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有通式(I)所示结构的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备抗生素的增效剂：

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(I)所示结构的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备抗生素的增效剂：式中：Q为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-至15-元杂环基；其中，各取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、酯基，三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、氧、R1、OR1、NR1R2、C(O)R1、C(S)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)mR1、S(O)2NR1R2、OC(O)R1、OC(O)NR1R2、OS(O)2R1、OS(O)2NR1R2、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)NR1R2、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR1R2；L为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-至15-元杂环基；其中，各取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、酯基，三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、氧、R1、OR1、NR1R2、C(O)R1、C(S)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)mR1、S(O)2NR1R2、OC(O)R1、OC(O)NR1R2、OS(O)2R1、OS(O)2NR1R2、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)NR1R2、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR1R2；R为卤素、氰基、硝基、酯基、R1、OR1、(CH2)nNR1R2、(CH2)nCOR1、(CH2)nC(O)R1、(CH2)nC(S)R1、(CH2)nC(O)OR1、(CH2)nC(O)NR1R2、SR1、S(O)mR1、S(O)2NR1R2、OC(O)R1、OC(O)NR1R2、OS(O)2R1、OS(O)2NR1R2、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)NR1R2、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR1R2；M为卤素、氰基、硝基、酯基、R1、OR1、(CH2)nNR1R2、(CH2)nC(O)R1、(CH2)nC(S)R1、(CH2)nC(O)OR1、C2-4烯基C(O)OR1、(CH2)nC(O)NR1R2、SR1、S(O)mR1、S(O)2NR1R2、OC(O)R1、OC(O)NR1R2、OS(O)2R1、OS(O)2NR1R2、N(R2)C(O)R1、N(R2)C(O)NR1R2、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR1R2；各R1、各R2各自独立地为H、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、取代的或未取代的C3-7环烷基、取代的或未取代的C5-7环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-至15-元杂环基、氨基；其中，各取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C2-6炔基、羟基、羟基-C1-4烷基、OR3、NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、SR3、S(O)mR3、S(O)2NR3R4、OC(O)R3、OC(O)NR3R4、OS(O)2R3、OS(O)2NR3R4、N(R3)C(O)R4、N(R3)C(O)NR4R5、N(R3)S(O)2R4或N(R3)S(O)2NR4R5；R3、R4、R5各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、卤代C2-6烯基、C2-6炔基，或卤代C2-6炔基；X选自下组：-NH-、-O-或-S-。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗生素为抗革兰氏阴性菌抗生素。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，Q为取代或未取代的选自下组的基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，苯基，萘基，含氮、氧和/或硫的5元或6元杂环基、和8元至12元杂芳二环环系；其中，所述的取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、氰基、硝基、酯基，三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、R1、OR1、NR1R2、C(O)R1、C(S)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)mR1、S(O)2NR1R2、OC(O)R1、OC(O)NR1R2、OS(O)2R1、OS(O)2NR1R2、N(R...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈代杰，徐晓勇，邵雷，李忠，董晓景，侯爽，张骏梁，王蓉，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海,31