苯并杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及苯并杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明专利技术涉及一类如通式(I)所示的化合物，该类化合物具有抗肿瘤的用途，抑制血管生成的作用以及作为HIF‑1α抑制剂在医学上的应用。其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Benzo heterocyclic derivatives, their preparation methods and their applications in medicine

The present invention relates to benzo heterocyclic derivatives, the preparation method and the application in medicine. In particular, the invention relates to a kind of general formula (I) were synthesized. These compounds have use of anti tumor angiogenesis inhibition, as well as the application of HIF 1 alpha inhibitors in medicine. The substituents in the general formula (I) are the same as the definitions in the instructions.

【技术实现步骤摘要】
苯并杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并杂环类衍生物，该化合物具有抗肿瘤方面的用途、抑制血管生成的作用以及作为HIF-1α抑制剂在医学上的应用。
技术介绍
苯并杂环结构广泛存在于各种天然产物及临床药物中，具有广泛的药理学活性，例如抗肿瘤，抗菌，抗病毒，抗心率失常、抗血管生成等。研究表明，在实体肿瘤的形成和发展过程中会逐渐形成低氧环境。目前，主要有以下针对肿瘤低氧环境的治疗策略：放射治疗配合使用烟酰胺和吸入卡波金气体、生物还原剂、低氧诱导因子-1(Hypoxia-induciblefactor-1，HIF-1)、低氧调控的基因治疗等，其中HIF-1α抑制剂己经成为当前抗肿瘤药物研究的热点。HIF-1α是Semenza等人首次发现的(Semenza,G.L.Moll.Cell.Biol.1992,12(12):5447-5454)，它是恶性肿瘤适应低氧微环境的关键因子，同时也是肿瘤细胞在缺氧条件下的关键调控蛋白，它能促进肿瘤细胞的代谢重组，激发肿瘤的血管生成促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及迁移等行为。HIF-1抑制剂依据其机制的不同将其分为以下几类：1)抑制HIF-1αmRNA的表达，如氨基黄酮及其衍生物等；2)抑制HIF-1α蛋白的合成,如mTOR抑制剂雷帕霉素、TopⅠ抑制剂拓扑替康等；3)抑制HIF-1α蛋白的稳定性，包括HSP90抑制剂格尔德霉素、YC-1等；4)阻断HIF-1α与HIF-1β形成二聚体，包括吖啶黄类；5)阻断HIF-1αDNA与靶基因的结合，如棘霉素等；6)通过抑制HIF-1α和P300蛋白蛋白相互作用，抑制HIF-1α介导的下游基因转录激活，如硼替佐米、苯并吡喃类衍生物等。WO2007115315公开了一种新的HIF抑制剂，其通式如下，其中R1-R6和q如其文中的定义：CN105384687公开了一种喹啉酮类HIF-PHD抑制剂及药物组合物，其通式如下，其中R1-R9和K如CN105384687文中定义：WO2007150011公开了一种新的HIF抑制剂甘氨酸衍生物化合物，其通式如下，其中R1-R4如WO2007150011文中定义：WO2010022240则公开了哒嗪类HIF抑制剂，其通式如下，其中R1-R10如WO2010022240文中定义：CN105085450公开了苯并呋喃骨架的HIF抑制剂，其通式如下，其中R1-R4和Y如CN105085450文中定义：尽管目前已公开了一系列的骨架结构的HIF抑制剂，但仍需要开发新的具有更好的药效的化合物。经过不断努力，本专利技术设计并获得具有通式(I)所示结构的化合物，发现具有此类结构的化合物均能表现出抑制HIF-1效果和作用。
技术实现思路
本专利技术提供一类通式(Ⅰ)所示的化合物：其中：环A，环B为芳基或杂芳基；R1和R2各自独立选自氢、氨基、卤素、卤代烷基、羟基、硝基、氰基、烷基、环烷基、杂环基、-C(O)R5、-S(O)qR5、-C(O)NR5R6、-C(O)NR5(CH2)mNR5R6和-C(O)OR5；R3选自氢、氨基、卤素、卤代烷基、羟基、硝基、烷基、环烷基和杂环基，所述烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、氧代、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)qR7、-C(O)R7、-OC(O)R7或-C(O)OR7的取代基所取代，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)qR7、-C(O)R7、-OC(O)R7或-C(O)OR7的取代基所取代；Y为-(CH2)n-、-(CH2)nCO-或-(CH2)nSO2-；X为-CH2-、-O-、-NH-或-S-；R4相同或不同，各自独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、羟基、硝基、烯基、炔基、氰基、氧代、-OR7、-C(O)NR7R8、-S(O)qR7、-C(O)R7、-OC(O)R7、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR7中至少一种；条件是，当X为-NH-时，R4不为氢；R5和R6各自独立的为氢、卤素、氨基、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-S(O)qR7，所述烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氧代、氰基、羟基、硝基、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)qR7、-C(O)R7、-OC(O)R7或-C(O)OR7的取代基所取代；或者R5、R6与相连接的氮原子形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氧代、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)qR7、-C(O)R7、-OC(O)R7或-C(O)OR7的取代基所取代；R7和R8各自独立的为氢、卤素、氨基、烷基、环烷基、杂环基，其中所述烷基、杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、氧代、氰基、羟基、硝基的取代基所取代；n＝0、1、2或3；m相同或不同，且m＝1、2或3；q＝0、1或2。所述环A，环B优选自C6-10芳基或杂芳基。进一步而言，通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：所述X为-O-、-NH-或-S-。在可选实施方案中，所述R1选自氢、烷基、-C(O)R5或-C(O)OR5，其中R5如上述的定义。在一些可选实施方案中，所述R2选自氢、烷基、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-C(O)NR5(CH2)mNR5R6或-C(O)OR5，其中R5、R6如上述所定义。具体而言，R2官能团优选为但不限于以下结构：进一步地，所述R3选自氢、烷基或环烷基，所述烷基或环烷基任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)qR7、-C(O)R7、-OC(O)R7或-C(O)OR7的取代基所取代，优选自芳基、杂芳基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR7R8的取代基所取代，所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、氰基、-OR7、-C(O)R7或-C(O)OR7，其中q、R7和R8同上所定义。所述R4选自氢、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、氰基、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)qR7和-C(O)R7，进一步R4优选自氢、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、氰基、-OR7、-NR7R8和-S(O)qR7，其中q、R7和R8如前文所定义。本专利技术的典型化合物包括，但不限于：本专利技术涉及一种制备如上所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括以下步骤：在无机碱或有机碱条件下，通式(I-A)和通式(I-B)化合物反应获得通式(I)化合物，其中环A、环B、X、Y、m或R1-R4的定义分别如前文所述；Z任选自卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基氯，所述卤素优选自氯或溴；所述无机碱优选自碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾；所述有机碱优选自三乙胺、二异丙基乙胺。进一步而言，通式(I-A)化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，

【技术特征摘要】
2016.07.13 CN 20161055006141.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：环A、环B为芳基或杂芳基；R1和R2各自独立选自氢、氨基、卤素、卤代烷基、羟基、硝基、氰基、烷基、环烷基、杂环基、-C(O)R5、-S(O)qR5、-C(O)NR5R6、-C(O)NR5(CH2)mNR5R6和-C(O)OR5；R3选自氢、氨基、卤素、卤代烷基、羟基、硝基、烷基、环烷基和杂环基，所述烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基任选被一个或多个选自芳基、杂芳基、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、氧代、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)qR7、-C(O)R7、-OC(O)R7或-C(O)OR7的取代基所取代，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)qR7、-C(O)R7、-OC(O)R7或-C(O)OR7的取代基所取代；Y为-(CH2)n-、-(CH2)nCO-或-(CH2)nSO2-；X为-CH2-、-O-、-NH-或-S-；R4相同或不同，各自独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、羟基、硝基、烯基、炔基、氰基、氧代、-OR7、-C(O)NR7R8、-S(O)qR7、-C(O)R7、-OC(O)R7、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-NR7C(O)OR8或-C(O)OR7中至少一种；条件是，当X为-NH-时，R4不为氢；R5和R6各自独立的为氢、卤素、氨基、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-S(O)qR7，所述烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氧代、氰基、羟基、硝基、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)qR7、-C(O)R7、-OC(O)R7或-C(O)OR7的取代基所取代；或者R5、R6与相连接的氮原子形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氧代、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-S(O)qR7、-C(O)R7、-OC(O)R7或-C(O)OR7的取代基所取代；R7和R8各自独立的为氢、卤素、氨基、烷基、环烷基、杂环基，其中所述烷基、杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、氧代、氰基、羟基、硝基的取代基所取代；n＝0、1、2或3；m相同或不同，且m＝1、2或3；q＝0、1或2。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其特征在于所述X为-O-、-NH-或-S-。3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其特征在于所述R1选自氢、烷基、-C(O)R5、-C(O)OR5，其中R5如权利要求1的定义。...

【专利技术属性】
技术研发人员：尤启冬，魏金莲，姜正羽，郭小可，徐晓莉，张晓进，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32