甲酰胺卤化的卟啉的低分子量衍生物、即二氢卟酚和菌绿素及其应用制造技术

本发明专利技术涉及下式的甲酰胺卤化的卟啉衍生物，尤其是菌绿素或二氢卟酚：式(I)其中：代表碳‑碳单键或碳‑碳双键，条件是至少一个代表碳‑碳单键；Y1，Y2各自独立地选自氢，具有6个或更少碳原子的卤化的烷基或卤化的环烷基，或卤化的苯基，其中卤素独立地选自F、Cl和Br，条件是烷基、环烷基或苯基的至少一个位置是卤化的，并且条件是Y1、Y2中至少一个不是氢；R1选自H，I，Cl，Br或‑CONR’R”，其中R’和R”独立地选自氢，具有6个或更少碳原子的烷基，环丙基，环丁基，环戊基，醇，伯胺，仲胺，叔胺，带正电的季胺，羧酸，醚或酯，或其药学上可接受的盐。本发明专利技术也涉及上述甲酰胺卤化的卟啉衍生物，尤其是式(I)菌绿素或二氢卟酚或其药学上可接受的盐在光动力疗法的用途，其中所述的衍生物能够检测和展示过增殖障碍的存在，并且在适当光照存在下对其进行治疗。本发明专利技术也描述药物组合物包含一种或多种甲酰胺卤化的式(I)卟啉衍生物尤其是菌绿素或二氢卟酚或其药学上可接受的盐，用于治疗人或动物中的癌症和/或微生物感染和/或病毒感染。

Low molecular weight halogenated porphyrin derivatives, formamide is two and chlorin Bacteriochlorin and its application

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】甲酰胺卤化的卟啉的低分子量衍生物、即二氢卟酚和菌绿素及其应用
本申请涉及新的低分子量的甲酰胺卤化的卟啉衍生物，即二氢卟酚(chlorin)和菌绿素(bacteriochlorin)衍生物，及其制备过程和在光动力疗法中的用途。专利技术背景光动力疗法(PDT)是临床上批准的治疗，基于给予光敏化分子，其在靶标组织中蓄积，然后用光敏剂选择性吸收的光进行光照。该选择性用吸收光照治疗窗口中的光(650-850nm)的光敏剂来改善，在该窗口下组织具有更高的光穿透深度(例如δ＝2.3mm，于750nm)(1)。吸收光使得光敏剂处于电子激发态，其通过电子转移反应与底物分子反应，形成超氧化物阴离子和羟基残基(类型I反应)，或者将其能量转移至基态分子氧，产生单线态氧(类型II反应)。这些光产生的反应性氧类(ROS)触发生物学机理，其使得PDT成为有效的抗癌程序(2)。PDT在治疗过增殖障碍中的范例已经是，在光照治疗窗口中具有更强光吸收和高ROS量子产率(ΦROS)的稳定染料应该是更佳的光敏剂。额外地，靶向革兰氏阴性细菌的PDT光敏剂开发指导是，在光敏剂中需要存在至少一个正电荷(3)。这种光敏剂通常是分子量高于600Da的卟啉衍生物(二氢卟酚或菌绿素)。尽管用微摩尔每升光敏剂浓度和约10J/cm2的光剂量实现细菌悬浮液的5-6个数量级的光动力灭活(4)，其向临床应用的转用是并不成功的。将细菌悬浮液的光动力灭活转用于临床情况失败的可能原因是在吸收红外光的光敏剂大尺寸与在生物膜中快速扩散并被细胞摄取所需要的小分子尺寸之间的不相容性。相似困难已发现在将PDT光敏剂转用于皮肤病学障碍的局部治疗当中。虽然光敏剂比如卟吩姆钠(商品名)和替莫泊芬已获批用于癌症适应症的静脉内给药，但是局部施用还并未转用于临床(5)。同样地，局部施用光敏剂以引起治疗效果的失败可能涉及所述光敏剂跨过皮肤外层(称为角质层)并到达靶标的困难。角质层是外源分子穿透皮肤的主要屏障。药物在局部施用之后跨过皮肤的最佳最大通量(Jmax)受到药物(6)分子量(MW)的强烈限制,logJmax＝-3.90-0.0190MW例如，MW＝600或700Da的药物应分别具有Jmax＝5x10-16或6x10-18mol/(cm2h)。这些计算显示，高于600Da的分子量的适度增加能够导致光敏剂透皮通量的显著下降。在实际情况中，700Da的光敏剂可能需要比600Da的光敏剂更长100倍的时间来达到皮下靶标中的治疗浓度。期望用于局部施用必须符合的药物的又一关键特性是在角质层脂质区域中的适当溶解度从而允许扩散通过该区域，而同时仍具有足够的亲水性质从而允许分配入有活力的表皮组织。符合该决定因素的药物的对数正辛醇-水分配系数(logPOW)为1至3(7)。用于局部施用PDT和用于细菌光灭活的理想光敏剂必须具有MW<700Da的分子量，1至3的logPOW，在650至850nm之间ε>30,000M-1cm-1的高摩尔吸收系数，和ΦROS>0.3的ROS量子产率。额外地，光敏剂的光稳定性也是PDT成功的关键(8)。光敏剂的光稳定性能够与化学催化剂的翻转比拟：其与在催化剂(即光敏剂)灭活(即光分解)之前1摩尔催化剂能够转化的底物摩尔数(即产生的ROS数)有关。两种最广泛使用的癌症PDT光敏剂是卟吩姆钠(商品名)和替莫泊芬(专用名)。卟吩姆钠是多至8个卟啉单元的醚和酯连接部分形成的低聚物混合物，在水溶液中相对可溶，logPOW≈0。卟吩姆钠不是单个分子个体并且并不具有特征分子量，但是最小二聚体的分子量超过1000Da。替莫泊芬是很亲油的5,10,15,20-四(间-羟基苯基)二氢卟酚，分子量680Da和在生理学pH的logPOW＝5.5。卟吩姆钠和替莫泊芬的单线态氧量子产率分别是0.36和0.43(8)。它们在红色范围的最大吸收峰是，卟吩姆钠在λmax＝630nm的摩尔吸收系数ε630＝1170M-1cm-1，和替莫泊芬在λmax＝650nm的摩尔吸收系数ε650＝29600M-1cm-。它们是相对光稳定的，卟吩姆钠和替莫泊芬的光分解量子产率分别是Φpd＝5.5x10-5和3.3x10-5。在将卟吩姆钠或替莫泊芬与CT26(小鼠结肠腺癌)细胞温育、在洗涤之后用匹配其红色吸收带的波长、给出1J/cm2的光剂量的激光光照的情况下发现的是，需要18μM的卟吩姆钠浓度(基于卟啉单元分子量估计)来灭除培养物中50％的细胞(IC50＝18μM)，而对于替莫泊芬在相同光剂量获得相同毒性所需的浓度是0.2μM(IC50＝0.2μM)(8)。卟吩姆钠的特性不足以穿透生物学屏障即皮肤，原因是其过度高的分子量、亲水性和在光照治疗窗口中的中等光吸收。替莫泊芬部分解决了分子量问题，但是其对于透皮递送来说过于亲油并且光吸收恰好位于光照治疗窗口的极限。这些临床批准的光敏剂渗透生物学屏障即皮肤屏障的困难被加剧：在生物学靶标中这些光敏剂需要相对大的浓度才能获得PDT提供良好治疗结果所需的光毒性。在将光敏剂用于PDT的早先使用中并未认识到，对于PDT的光敏剂理想特性能与用于局部施用的药物理想特性在单个分子中得以结合。快速扩散通过生物学屏障的能力是下述应用成功的关键，例如在治疗皮肤病学障碍中局部施用的光敏剂的真皮内或透皮递送，光敏剂在生物膜中穿透用于细菌光灭活，光敏剂扩散通过甲用于治疗真菌感染比如甲癣。快速扩散通过生物学屏障的能力也是光敏剂在其生物学靶标中快速蓄积的关键，比如渗透通过真核生物细胞外膜或细菌细胞膜。所述快速扩散缩短在给予光敏剂与光照靶标之间的时间，这有利于光动力疗法的许多应用，并且增加对靶标的光毒性。本领域技术人员不会期望的是：示于式(I)的卤化的卟啉衍生物(尤其是菌绿素和二氢卟酚)的至少一个meso位的甲酰胺基团能够有助于所述菌绿素或二氢卟酚衍生物的两亲性和光稳定性，而不损害ROS产生，并且在光敏剂分子量的上述小贡献的情况下其通过生物学屏障的扩散不会受到削弱。本专利技术首次公开用于过增殖障碍PDT的光敏剂和/或用于细菌或病毒或真菌光灭活的光敏剂，其符合理想光敏剂的全部标准并且有效地渗透生物学屏障。本专利技术也公开合成所述光敏剂的过程，通过借助实例说明这些光敏剂杀灭癌细胞和灭活细菌的用途。在本专利技术的又一实施方式中，本文描述的光敏剂用于过增殖组织的治疗诊断学。治疗诊断学是图像引导治疗的一种模式，其中相同化合物用来使得生物学靶标可视化并且获得所希望的治疗效果。专利技术概要本专利技术的意图是提供新的甲酰胺卤化的卟啉衍生物，尤其是菌绿素和二氢卟酚，其能够有效地用来杀灭细菌，甚至当存在于生物膜中时杀灭肿瘤细胞，甚至在局部施用时杀灭真菌和灭活病毒。鉴于目前PDT光敏剂在实现有效透皮递送或穿透生物膜方面的缺点，本专利技术公开新的卟啉衍生物，尤其是菌绿素和二氢卟酚，其将低分子量、在光照治疗窗口中的强吸收、高光稳定性、ROS光产生的高量子产率、适当两亲性和生物可相容性一起结合，并且其能够从低成本原料大量制备。本专利技术的又一目的是提供在光动力疗法中使用的药物，其中靶标选自：血管内皮组织，新血管系统组织，眼内新血管系统组织，肿瘤的异常血管壁，实体性肿瘤，皮肤肿瘤，头肿瘤，颈肿瘤，眼肿瘤，胃肠道肿瘤，肝肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
甲酰胺卤化的卟啉衍生物，尤其是菌绿素或二氢卟酚，具有下式：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.07 PT 1084471.甲酰胺卤化的卟啉衍生物，尤其是菌绿素或二氢卟酚，具有下式：其中：代表碳-碳单键或碳-碳双键，条件是至少一个代表碳-碳单键；Y1，Y2各自独立地选自氢，具有6个或更少碳原子的卤化的环烷基或卤化的烷基，或卤化的苯基，其中卤素独立地选自F、Cl和Br，条件是烷基、环烷基或苯基的至少一个位置是卤化的，并且条件是Y1、Y2中至少一个是具有6个或更少碳原子的卤化的环烷基或卤化的烷基，或卤化的苯基，其中卤素独立地选自F、Cl和Br，条件是烷基、环烷基或苯基的至少一个位置是卤化的；R1选自H，I，Cl，Br或-CONR’R”；R’和R”独立地选自氢，具有6个或更少碳原子的烷基，环丙基，环丁基，环戊基，醇，伯胺，仲胺，叔胺，带正电的季胺，羧酸，醚或酯；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1的甲酰胺卟啉衍生物，尤其是菌绿素，具有下式：其中：X1，X2，X3，X4各自独立地选自卤素(F，Cl，Br)和氢原子，条件是至少X1和X3是卤素；R1是氢；R’和R”独立地选自氢，具有3个或更少碳原子的烷基，环丙基，醇，伯胺，仲胺，叔胺，带正电的季胺，羧酸，醚或酯；或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求2的甲酰胺卟啉衍生物，其中在式(II)中：X1和X3是氟原子；X2和X4是氢原子；R1是氢；R’，R”独立地选自氢，具有3个或更少碳原子的烷基。4.根据权利要求2的甲酰胺卟啉衍生物的阻转异构体，其中在式(II)中：X1和X3是氟原子；X2和X4是氢原子；R1是氢；R’，R”独立地选自氢，具有3个或更少碳原子的烷基；其中氟原子位于大环所限定平面的同侧。5.根据权利要求2的甲酰胺卟啉衍生物的阻转异构体，其中在式(II)中：X1和X3是氟原子；X2和X4是氢原子；R1是氢；R’，R”独立地选自氢，具有3个或更少碳原子的烷基；其中氟原子位于大环所限定平面的对侧。6.根据权利要求2的甲酰胺卟啉衍生物，其中在式(II)中：X1，X2，X3和X4是氟原子；R1是氢；R’是氢；R”是甲基。7.根据权利要求1的甲酰胺卟啉衍生物，其中下式的二氢卟酚：其中：X1，X2，X3，X4各自独立地选自卤素(F，Cl，Br)和氢原子，条件是至少X1和X3是卤素；R1是氢；R’和R”独立地选自氢，具有3个或更少碳原子的烷基，环丙基，醇，伯胺，仲胺，叔胺，带正电的季胺，羧酸，醚或酯。8.根据权利要求7的甲酰胺卟啉衍生物，其中在式(IIIa)或式(IIIb)中：X1和X3是氟原子；X2和X4是氢原子；R1是氢；R’，R”独立地选自氢，具有3个或更少碳原子的烷基。9.根据权利要求7的甲酰胺卟啉衍生物的阻转异构体，其中在式(IIIa)或式(IIIb)中：X1和X3是氟原子；X2和X4是氢原子；R1是氢；R’，R”独立地选自氢，具有3个或更少碳原子的烷基；其中氟原子位于大环所限定平面的同侧。10.根据权利要求7的甲酰胺卟啉衍生物的阻转异构体...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·佩雷拉纳西门托科斯塔，N·P·佩雷拉贡萨尔维斯，C·J·佩雷拉蒙泰罗，A·C·雷斯德阿布雷乌，H·T·费拉斯卡多佐苏亚雷斯，L·G·博尔热斯罗沙，F·A·沙伯勒，M·米根斯佩雷拉，L·G·达席尔瓦阿尔瑙特莫雷拉，
申请(专利权)人：卢西蒂恩股份有限公司，科英布拉大学，
类型：发明
国别省市：葡萄牙,PT