姜黄酮拼接3,3’-吡咯双螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种姜黄酮拼接3,3'‑吡咯双螺环氧化吲哚化合物，本发明专利技术以各种取代的靛红、二烯酮3‑烯基氧化吲哚与脯氨酸或硫代脯氨酸或肌氨酸，在有机溶剂中回流，进行1,3‑偶极子3+2环加成反应，获得姜黄酮拼接3,3'‑吡咯双螺环氧化吲哚化合物，该类骨架包含潜在的生物活性骨架姜黄酮，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明专利技术操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。且该骨架化合物对人白血病细胞(K562)生长具有抑制活性。

3,3 'Ginger flavonoids mosaic dichloropentate pyrrole oxidation of indole compound and its preparation method and Application

The invention discloses a ginger flavonoids 3,3 'mosaic pyrrole double spiro oxindole compounds, the invention in various substituted isatin, diene ketone 3 alkenyl oxindole with proline or Thioproline or sarcosine, reflux in organic solvents, 1,3 dipole 3+2 cycloaddition reaction to obtain ginger flavonoids mosaic 3,3' double spiro oxindole pyrrole compounds, the skeleton contains bioactive skeleton potential of ginger flavonoids, compounds can provide the source for biological activity screening has important application value for the screening of drugs and pharmaceutical industry. The invention has the advantages of simple and easy operation, easy synthesis of raw materials, easy operation in various organic solvents, good air stability, wide applicability, and good compatibility for various substituents. Moreover, the skeleton compound has inhibitory activity on the growth of human leukemia cell (K562).

【技术实现步骤摘要】
姜黄酮拼接3，3′-吡咯双螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用
本专利技术涉及化学
，尤其是一种姜黄酮拼接3,3'-吡咯双螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用。
技术介绍
根据药物设计中药效团和骨架迁越原理,把具有生物活性基团拼接到具有活性分子骨架中在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。(1)多官能团氧化吲哚广泛存在天然产物和合成药物分子中，其中，尤其3,3'-吡咯双螺环氧化吲哚因为具有广泛的生物活性，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注，例如，化合物I是具有抗细菌活性；化合物II具有抗真菌活性，化合物III具有抗肿瘤活性。(2)倍半萜姜黄酮TurmeroneI,(S)-芳姜黄酮(S)-ar-TurmeroneII,姜黄酮衍生物III-V从姜黄的根茎分离出来，被报道具有细胞毒、抗炎，抗癌和抗蛇毒活性。姜黄作为食品中的一种配料和调味品，也作为一种药物使用。因此,根据药物设计中药效团和骨架迁越原理,鉴于3,3'-吡咯双螺环氧化吲哚骨架化合物和姜黄酮具有潜在的生物活性。因此，把姜黄酮骨架拼接到3,3'-吡咯双螺环氧化吲哚骨架，合成一系列新的潜在多活性官能团的氧化吲哚衍生物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值(如附图8所示)。
技术实现思路
本专利技术的目的是：提供一种姜黄酮拼接3,3'-吡咯双螺环氧化吲哚化合物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。本专利技术还发现该类化合物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。本专利技术是这样实现的：姜黄酮拼接3,3'-吡咯双螺环氧化吲哚化合物，该化合物具有如下通式(Ⅰ)的结构：式中，R1为苯基、乙基、甲基或苄基；R2为甲基、H或卤素；R3为甲基、乙基或苄基；R4为甲基、H或卤素；X为C或S。将各种取代的靛红、二烯酮3-烯基氧化吲哚与脯氨酸或硫代脯氨酸或肌氨酸，按摩尔比为2:3:6的比例在有机溶剂中回流，进行1,3-偶极子3+2环加成反应，获得姜黄酮拼接3,3'-吡咯双螺环氧化吲哚化合物。合成路线如下：其中各种取代的靛红1以及二烯酮3-烯基氧化吲哚2的结构式，其取代基满足R1为苯基、乙基、甲基或苄基；R2为甲基、H或卤素；R3为甲基、乙基或苄基；R4为甲基、H或卤素；X为C或S。所述的有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷或硝基苯。各种取代的靛红、二烯酮3-烯基氧化吲哚与脯氨酸或硫代脯氨酸或肌氨酸，在有机溶剂中反应温度为50-100℃，反应时间为5-20小时。姜黄酮拼接3,3'-吡咯双螺环氧化吲哚化合物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。通过采用上述技术方案，以各种取代的靛红、二烯酮3-烯基氧化吲哚与脯氨酸或硫代脯氨酸或肌氨酸，按摩尔比为2:3:6的比例在有机溶剂中回流，进行1,3-偶极子3+2环加成反应，获得姜黄酮拼接3,3'-吡咯双螺环氧化吲哚化合物，该类氧化吲哚骨架包含潜在的生物活性姜黄酮骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。且该化合物对三种肿瘤细胞株如人前列腺(PC-3)，人肺癌细胞(A549)以及人白血病细胞(K562)具有抑制活性的作用。本专利技术操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。附图说明附图1及附图2为本专利技术的实施例1的化合物3aa谱图数据；附图3及附图4为本专利技术的实施例2的化合物4aa谱图数据；附图5及附图6为本专利技术的实施例3的化合物5aa谱图数据；附图7为本专利技术的实施例化合物3aa,3ba和5ba单晶图；附图8为本专利技术的实施例的化合物检测结果图。具体实施方式本专利技术的实施例1：在反应管中依次加入89.2mgN-甲基靛红1a(0.4mmol)，144.6mg二烯酮3-烯基氧化吲哚2a(0.6mmol)，92.0mg脯氨酸(0.8mmol)和10mL乙醇溶液，回流反应5h，TLC检测基本反应完全，直接上样经柱层析(洗脱剂：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1)纯化得化合物3aa，黄色固体，熔点：176.5-177.8℃，dr：20:1；产率89％。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.43(s,3H),1.61(s,3H),2.05-2.10(m,2H),2.21-2.29(m,2H),2.47-2.53(m,1H),2.66-2.71(m,1H),2.88(s,3H),3.18(s,3H),4.58-4.63(m,2H),5.75(s,1H),6.39-6.41(m,1H),6.51-6.56(m,2H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.03-7.13(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.0,26.0,26.2,27.1,30.9,31.3,47.3,59.0,65.0,67.2,107.4,121.6,122.3,123.1,125.1,125.5,127.4,128.8,129.2,143.3,143.8,154.4,172.9,177.1,196.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC28H29N3NaO3[M+Na]+:478.2107；Found:478.2109.化合物3ba至3le的制备方法同化合物3aa，投料比与化合物3aa相同，可得到化合物3ba至3le，反应产率和非对映选择性见表1和表2，但需强调的是本专利技术的化合物不限于表1所表示的内容。表1为一种姜黄酮拼接3,3'-吡咯双螺环氧化吲哚化合物的化学结构本实施例1制备化合物3ba：黄色固体；熔点：112.2-113.6℃；产率：83％,12:1dr；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.40(s,3H),1.57(s,3H),2.02-2.08(m,2H),2.19-2.26(m,2H),2.50-2.55(m,1H),2.66-2.69(m,1H),2.87(s,3H),4.57-4.63(m,2H),4.76(d,J＝12.4Hz,1H),4.94(d,J＝12.4Hz,1H),5.74(s,1H),6.34-6.37(m,1H),6.41-6.44(m,1H),6.50(d,J＝6.0Hz,1H),6.83-6.87(m,1H),7.05-7.08(m,1H),7.15-7.19(m,2H),7.23-7.26(m,2H),7.30-7.32(m,2H),7.73(d,J＝6.0Hz,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.0,26.2,27.0,30.8,31.4,44.0,47.3,59.1,65.0,67.0,107.4,108.6,122.2,123.1,127.3,127.4,127.5,128.6,135.9,143.0,143.3,154.4,172.9,177.0,196.9；HRMS(ESI本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种姜黄酮骨架拼接3,3'‑吡咯双螺环氧化吲哚化合物，其特征在于：该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种姜黄酮骨架拼接3,3'-吡咯双螺环氧化吲哚化合物，其特征在于：该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：式(I)中，R1为苯基、乙基、甲基或苄基；R2为甲基、H或卤素；R3为甲基、乙基或苄基；R4为甲基、H或卤素；X为C或S。2.一种如权利要求1所述的姜黄酮骨架拼接3,3'-吡咯双螺环氧化吲哚化合物的制备方法，其特征在于：将各种取代的靛红、二烯酮3-烯基氧化吲哚与脯氨酸或硫代脯氨酸或肌氨酸，按摩尔比为2:3:6的比例在有机溶剂中回流，进行1,3-偶极子3+2环加成反应，获得姜黄酮拼接3,3'-吡咯双螺环氧化吲哚化合物；合成路线如下：反应机理如下：3....

【专利技术属性】
技术研发人员：周英，姚震，周根，刘欢欢，刘雄利，俸婷婷，王关炼，巩艺，蒋燕，
申请(专利权)人：贵州大学，四川理工学院，
类型：发明
国别省市：贵州,52