卤代四苯基细菌卟吩和二氢卟吩的阻转异构体及它们在光动力学疗法中的应用制造技术

本发明专利技术涉及在苯基基团邻位上具有卤素原子(F、Cl、Br)的还原的四苯基卟啉衍生物阻转异构体，特别是卤代四苯基二氢卟吩和卤代四苯基细菌卟吩，其可以在光动力学疗法中应用。根据本发明专利技术的结构式，苯基邻位的取代基X

Four halogenated phenyl porphine bacteria and two chlorines of Atropisomer and their application in photodynamic therapy.

The invention relates to a halogen atom in the ortho phenyl group (F, Cl, Br) reduction of four phenyl porphyrin derivatives Atropisomer, especially halogenated four phenyl two chlorines and four halogenated phenyl porphine bacteria, which can be applied in photodynamic therapy in. In accordance with the structural formula of the invention, the substituent group X of the phenyl Ortho

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】卤代四苯基细菌卟吩和二氢卟吩的阻转异构体及它们在光动力学疗法中的应用
本申请涉及富含卤代四苯基细菌卟吩和二氢卟吩的阻转异构体的药物组合物，其制备方法和在光动力学疗法中的应用。专利技术背景发现在苯基邻位上具有卤原子的磺酰胺四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩对光动力学疗法(PDT)具有特别有用的性质(1-4)。PDT是一种医学治疗方法，其组合使用了光敏性药物、由该药物吸收波长的光和分子氧，以在靶组织中产生活性氧簇(ROS)。治疗效果是由ROS局部产生的氧化应激所介导的。四苯基卟啉、四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩的衍生物通常被用作PDT光敏剂(5)。这些分子具有阻碍旋转的苯基-大环单键。当苯基邻位含有卤素原子时，可以防止或大大降低在苯基与大环之间单键的旋转。尽管该苯基-大环单键旋转的空间位阻在原则上是可以在高温下被克服的，但是卤代四苯基卟啉、四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩中这种旋转的半衰期在室温和体温下可以是足够长以允许在这类分子中可能存在的立体异构体的分离和独立应用。由于手性原子，立体异构体是最常被观察到的。已知由手性原子的存在所产生的对映异构体或非对映异构体是药物与生物靶点具有非常差异化相互作用的起源。卤代四苯基细菌卟吩、四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩在大环或苯基中不具有手性原子，但是具有可分离的立体异构体，因为受阻的苯基-大环单键可能产生体积大的取代基的不同空间分布。当它们在邻位和/或间位具有非对称取代基，并且苯基-大环单键的旋转阻碍高时，这类分子的情况将是这样。由慢轴向旋转引起的立体异构体被称为阻转异构体(6)。当苯基的两个间位取代基不同时，卤代四苯基卟啉的阻转异构体是不同的(7-9)。本专利技术的化合物呈现了首要证据，即邻位-卤代四苯基二氢卟吩和邻位-卤代四苯基细菌卟吩的阻转异构体是可分离的，并且作为PDT的光敏剂，阻转异构体具有不同的治疗作用。可能令人惊讶的是，阻转异构体仅通过单键周围构象差异可能产生具有显著不同治疗结果的氧化应激。出乎意料的是，本专利技术的专利技术人发现，在富含在大环平面的两侧上具有相同数量的体积大的基团的阻转异构体的混合物不能治愈任何动物的情况下，富含在由大环限定的平面的同侧上具有更多体积大的基团的阻转异构体的阻转异构体混合物可以治疗在皮下植入肿瘤的小鼠。本领域的专家不能预期一种富含阻转异构体的阻转异构体组合物的较高PDT有效性，其中所述阻转异构体组合物富含在所述大环限定的平面的同侧上具有与该大环结合的大多数苯基间位取代基的阻转异构体。事实上，早期的四苯基卟啉的光毒性研究似乎恰恰指示相反的结果，即有人认为“栅栏状”四苯基卟啉的四种可分离的阻转异构体在光敏性能力方面没有差异(10)。此外，苯并卟啉衍生物一元酸环A的两种区域异构体，其被称为维替泊芬并且被用于临床实践中作为与年龄相关的黄斑变性的PDT中的光敏剂，是在体外和体内同样有效的肿瘤细胞的光敏剂(11)。此外，维替泊芬的两种区域异构体各自是由两种对映异构体的外消旋混合物组成，并且所有对映异构体具有相似的药理活性(12)。基于所有可用的数据，本领域的专家被引导去相信任何给定的光敏剂的阻转异构体与光和氧以非常相似的方式相互作用，并且得出结论，阻转异构体的PDT有效性一定是非常相似的。本专利技术首次公开了用于PDT中的卤代四苯基二氢卟吩或卤代四苯基细菌卟吩衍生物的阻转异构体的治疗有益的药物组合物，所述阻转异构体富含在由所述大环限定的平面的同侧上具有与该大环结合的苯基的所有间位取代基的阻转异构体(阻转异构体α4)，使得药物组合物中的阻转异构体α4的相对量大于20％。与所有预期相反，它证明了优选的阻转异构体α4的体外PDT有效性可以比最小光活性阻转异构体αβαβ的体外PDT有效性大几个数量级，该阻转异构体αβαβ中相邻苯环的间位中体积大的取代基是在由大环的环限定的平面的对侧。图1显示在苯环邻位上具有卤素和在一个间位上具有磺酰胺基团的磺酰胺卤代四苯基细菌卟吩中存在的各种立体异构体。图1中所示的立体异构体的原子的三维取向是不同的，并且可以通过苯基-大环单键的旋转而相互转化。因为在苯环邻位存在卤原子(F、Cl、Br)，其允许每一个阻转异构体的分离和单独使用，这种相互转化在室温或体温下是非常缓慢的。图1的分子结构中的粗线表示，粗体原子及其连接基团是被空间限制的使得存在于大致由大环的环所限定的平面之上，其是已知某种程度上扭曲于平面几何但是仍然限定了基团R’的受限空间取向。由大环限定的平面的同侧上存在的所有R’是表示为α4，当三个R’是在平面的同侧和最后一个R’是在另一侧时，阻转异构体是由α3β表示的，当R’中的两个是在每一侧并且彼此相邻时，阻转异构体的代表是α2β2，最后当R’中的两个是在每个侧面上但相对于大环的平面是在位置上交替的，阻转异构体的表示是αβαβ。已经表明卤代四苯基卟啉的阻转异构体可以被分离，并且在电磁光谱的红色区域中可能具有不同的摩尔吸收系数(7,9)。在红色中的高摩尔吸收系数，其中人类组织具有比可见光谱的其它区域更高的透明度，是对PDT的期望特性，因为吸收更多光的染料是更可能引发产生ROS的光化学反应的级联。另一方面，卤代四苯基卟啉、四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩的阻转异构体可能具有不同的激发态寿命(13)，这可能影响它们的PDT有效性。在充气溶液中更短的三重态寿命是与和分子氧更强的相互作用有关，其可能是由电荷转移相互作用介导的(4)。值得注意的是，图1中的阻转异构体在大环的每一侧上具有不同数目和不同取向的极性基团，因此具有不同的极性。在极性、形状和排除的分子体积上的差异可能为它们的分离提供了基础，并且也影响它们的生物活性。因此，阻转异构体的摩尔吸收系数、激发态寿命、极性和排除的分子体积的差异可能导致它们与分子氧和生物靶点的相互作用的差异，并且在它们的PDT活性中具有迄今为止尚未公开的影响。此外，至少基于上述讨论，本领域普通技术人员将预期具有较高摩尔吸收系数的阻转异构体在光动力学疗法中应该更有效。然而，令人惊奇的是，已经显示出在光动力学疗法中最有效的本专利技术的阻转异构体不是吸收更多光的阻转异构体。四苯基细菌卟吩是相对不稳定的(14,15)，并且不能预期它们的阻转异构体的分离经由成本效益的方法是可行的。在苯环邻位上引入卤素原子阻碍了苯基-大环键的旋转并且稳定了大环的抗氧化反应。因此，卤代四苯基细菌卟吩具有独特的稳定的阻转异构体，具有和四苯基卟啉同样高的高苯基-大环旋转阻碍和氧化电位。这些性质允许在等于或高于室温的温度下和在光和氧的存在下分离卤代四苯基细菌卟吩的阻转异构体。因此，这类阻转异构体的分离是具有成本效益的。由光敏剂可以生成各种ROS。在适当波长的光和分子氧存在下，由细菌卟吩产生的最重要的ROS是：单重态氧(即分子氧的最低电子激发态)、超氧化物离子、过氧化氢和羟基自由基(16)。羟基自由基是这些ROS中最有活性的。它可以与宽范围的生物靶点反应，也可能与光敏剂反应，导致其漂白。电子激发的光敏剂可以被认为是一种非常特殊的催化剂，其在遇到分子氧时产生ROS。然而，当光敏剂被ROS漂白时，它不能产生更多的ROS。因此，光敏剂的有效性是在由光敏剂与分子氧强烈相互作用的能力和其在该相互作用下存活而不被漂白的能力之间的微妙平衡给定的(4)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含下式的阻转异构体：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.20 PT 1083101.药物组合物，其包含下式的阻转异构体：其中：表示碳-碳单键或碳-碳双键；粗线表示粗体原子及其连接基团，是被空间限制的使得存在于由大环的环限定的平面之上；X2、X4、X6和X8为卤素(F、C1、Br)；X1、X3、X5和X7为卤素(F、Cl、Br)或氢；R1、R2、R3和R4独立地是-OH、-OR或-SO2R”，其中R”各自独立地选自-Cl、-OH、-氨基酸、-OR、-NHR或-NR2，其中R是具有1至12个碳原子的烷基或R2表示具有2至12个碳原子的环烷基；R5、R6、R7和R8独立地是H、-OH、-OR、-Cl或-NHR，其中R是具有1至12个碳原子的烷基；或其药学上可接受的盐；其中所述阻转异构体或它们药学上可接受的盐的相对量占所述药物组合物中阻转异构体总量的超过70％。2.根据权利要求1的药物组合物，其中下式阻转异构体的相对量：其中：粗线表示粗体原子及其连接基团，是被空间限制的使得存在于由大环的环限定的平面之上；X2是独立地选自卤素(F、Cl、Br)；X1是独立地选自卤素(F、Cl、Br)或氢；和R’是-SO2R”，其中R”各自独立地选自-Cl、-OH、-氨基酸、-OR、-NHR或-NR2，其中R是具有1至12个碳原子的烷基和R2表示为具有2至12个碳原子的环烷基；或其药学上可接受的盐；占所述药物组合物中阻转异构体总量的超过20％。3.根据权利要求1的药物组合物，其中下式阻转异构体的相对量：其中：粗线表示粗体原子及其连接基团，是被空间限制的使得存在于由大环的环限定的平面之上；X2是独立地选自卤素(F、Cl、Br)；X1是独立地选自卤素(F、Cl、Br)或氢；和R’是-SO2R”，其中R”各自独立地选自-Cl、-OH、-氨基酸、-OR、-NHR或-NR2，其中R是具有1至12个碳原子的烷基或R2表示为具有2至12个碳原子的环烷基或其药学上可接受的盐；占所述药物组合物中阻转异构体总量的超过60％，或更优选占所述药物组合物中阻转异构体总量的超过70％，或更优选占所述药物组合物中阻转异构体总量的超过80％，或更优选占所述药物组合物中阻转异构体总量的超过90％，或更优选占所述药物组合物中阻转异构体总量的超过95％。4.根据权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中药物组合物还包含药物载体。5.制备在权利要求1-4中所述的药物组合物的方法，包括下式的二氢卟吩或细菌卟吩阻转异构体的混合物的分离步骤：其中：表示碳-碳单键或碳-碳双键；粗线表示粗体原子及其连接基团，是被空间限制的使得存在于由大环的环限定的平面之上；X2、X4、X6和X8为卤素(F、Cl、Br)；X1、X3、X5和X7为卤素(F、Cl、Br)或氢；R1、R2、R3和R4独立地是-OH、-OR或-SO2R”，其中R”各自独立地选自-Cl、-OH、-氨基酸、-OR、-NHR或-NR2，其中R是具有1至12个碳原子的烷基或R2表示具有2至12个碳原子的环烷基；R5、R6、R7和R8独立地是H、-OH、-OR、-Cl或-NHR，其中R是具有1至12个碳原子的烷基；其中在大环平面的同侧上具有大多数的R1、R2、R3或R4基团的阻转异构体是至少部分地通过选择性沉淀、色谱法、溶剂萃取法、热或光化学旋转异构化或选择性光分解而进行分离的。6.根据权利要求5的方法，其中二氢卟吩或细菌卟吩阻转异构体的选择性沉淀是通过如下实现的：首先溶解该阻转异构体混合物于较高极性的溶剂中，并然后选择性沉淀式(I-A)和(I-B)的阻转异构体其中：...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·P·费雷拉戈恩卡尔弗斯，T·P·瑟尔卡马丁斯多斯桑托斯，G·佩雷拉纳斯西门托科斯塔，C·J·佩雷拉蒙泰罗，F·A·夏博尔勒，S·考里亚阿尔法，A·C·雷斯戴布鲁，M·梅古恩斯派雷拉，L·G·达西尔瓦阿诺特莫雷拉，
申请(专利权)人：卢西蒂恩股份有限公司，科英布拉大学，
类型：发明
国别省市：葡萄牙,PT