一类光敏剂及其衍生物和应用制造技术

一类光敏剂及衍生物、应用，所述光敏剂具有通式I的结构，X为S或Se，Y为有机或无机离子，R1和R2各自独立地选自H、烷基、烷氧基、烷基酰胺基、烷基叠氮基等，R3选自H、烷基、烷氧基、氨基、磺酸基、羟基和羧基等；L1为连接链，选自‑(CH2)n1‑或‑(CH2CH2O)n2‑。所述衍生物是在上述光敏剂上连接抗癌化疗药物分子或具有肿瘤靶向功能的分子药物。本发明专利技术的光敏剂具有优异的近红外特性，暗毒性低，用于光动力肿瘤治疗领域。衍生物具有肿瘤靶向功能的分子引入苯并吩噻嗪或者苯并吩硒嗪结构上，可以提高肿瘤组织对光敏剂的特异性摄取；或者将临床用抗癌药物引入苯并吩噻嗪或者苯并吩硒嗪结构，可以达到光动力治疗和化疗协同治疗的目的。

A class of photosensitizers and their derivatives and Applications

A kind of photosensitizer and its derivatives, application, the photosensitizer having the formula I structure, X S or Se Y, as organic or inorganic ions, R1 and R2 are independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkoxy, alkyl amide, alkyl azide, R3 selected from H, alkyl, alkoxy amino sulfonic acid, hydroxy and carboxyl; L1 for the connection chain, from (CH2) or N1 (CH2CH2O) n2. The derivatives are connected to the anticancer chemotherapeutic drug molecules or the molecular drugs with tumor targeting function on the photosensitizer. The photosensitizer of the present invention has excellent near infrared characteristics, low dark toxicity, and is used for photodynamic therapy of tumor. Derivatives with molecular tumor targeting function by benzo phenothiazine or benzo phenazine selenium in structure, can improve the specificity of tumor tissue uptake of photosensitizer; or the clinical use of anticancer drugs into benzene and phenothiazine or benzo phenazine selenium in structure, can achieve photodynamic therapy and chemotherapy combined treatment purposes.

【技术实现步骤摘要】
一类光敏剂及其衍生物和应用
本专利技术属于抗癌药物设计、合成领域，具体涉及苯并吩噻嗪类似光敏剂的设计、制备方法和应用。
技术介绍
据世界卫生组织(WHO)统计，20世纪80年代全世界每年新患癌症的病人约700万，每年死于癌症者约500万人，癌症正以一股势不可挡的趋势向人类进攻。而光动力学疗法(简称PDT)是将光化学、光物理学及光生物学的原理应用于诊断和治疗疾病的一种方法。古时候人们就知道可以用光来治疗皮肤病，但是直到19世纪人们才偶然发现采用紫外光照射的办法可以对由结核导致的面部损害起到很好的治疗效果。随着医疗技术的发展，人们还发现光源照射的方法在很多方面具有很好的应用，比如用紫外光可以杀死微生物，可以通过照射太阳光或者人造光的方法来治疗和预防缺乏维生素D的疾病等等。近30年来，随着激光技术、分子生物学以及光纤传输光学信号技术的迅速发展，光动力疗法越来越引起人们的重视，促使其逐渐成为一种高效、实用的用于治疗恶性肿瘤和其他疾病的方法。光动力学疗法具有很多不同于手术、放疗和化疗的特点：毒性小、收效快，重复应用不会产生耐药性，对肿瘤组织具有很好的选择性，在杀死肿瘤的同时不危及正常组织，并且在已经使用放射性疗法或化学疗法治疗肿瘤的情况下，光动力学疗法可和这些治疗方式联合应用，具有一定的协同作用。因此，光动力学疗法在区别传统治疗癌症的基础上为治疗恶性肿瘤提供了一种新的手段。随着医疗技术的进步，这种治疗肿瘤的方法已经广泛应用于内上皮瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病以及脑部肿瘤、食管癌、皮肤癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌等癌症的预防和治疗中，已成为世界肿瘤防治科学中最活跃的研究领域之一。而目前应用于临床的光敏剂主要以卟啉和酞菁类化合物为主要代表，虽然它们在肿瘤治疗发面取得了很大的成功，但依然存在很多缺陷，例如，组成比例不稳定，代谢缓慢，最大激发波长较短，易发生光毒副作用等，这些不足严重影响了光动力疗法的实际效果及其临床实际应用。另外目前临床应用的光敏剂普遍具有靶向性不足的缺点，因此设计合适的光敏剂用于病变位点的精准靶向光动力治疗，降低对健康组织的损害是亟待解决的问题。苯并吩噻嗪以及苯并吩硒嗪类光敏剂作为吩噁嗪类衍生物具有摩尔消光系数高、吸收波长在近红外区域、水溶性好、细胞毒性低、并且有良好的细胞膜穿透能力等优点，自问世以来，在功能材料领域引起了广泛的关注。此外，该类衍生物具有理想的药理活性，在抗疟疾、抑郁症、多巴胺与帕金森症等也有广泛的应用。然而，在光动力肿瘤治疗领域，这类光敏剂的研究却相对较少。此外，将分子靶向药物或者临床用化疗药物与光敏剂分子相连，构筑具有靶向性癌症治疗以及成像介导的诊疗一体化光敏剂体系对于目前新型光敏剂的开发以及临床的使用具有重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在提供一种具有近红外吸收的光动力活性的苯并吩噻嗪及苯并吩硒嗪类光敏剂、制备方法及应用。该类光敏剂的三线态产率高，并且最大吸收波长以及最大发射波长均大于600nm。另外，本专利技术合成的光敏剂暗毒性低，光毒性大，并且还可以通过将具有肿瘤靶向功能的分子引入苯并吩噻嗪或者苯并吩硒嗪结构上，进而提高肿瘤组织的特异性摄取；或者将临床用抗癌药物引入苯并吩噻嗪或者苯并吩硒嗪结构，达到光动力治疗和化疗协同治疗的目的，在不增加副作用的同时却能扩大治疗效果。本专利技术的技术目的通过以下技术方案实现：本专利技术第一方面的技术目的是提供一类光敏剂，是结构如通式I的化合物：通式I中：X选自S或Se；Y选自卤素离子、ClO4-、PF6-、BF4-、CH3COO-或OTs-中的任意一种；R1和R2各自独立地选自H、烷基、烷氧基、烷基酰胺基、烷基叠氮基、烷基炔基、烷基氨基、烷基磺酸基、烷基羟基和烷基羧基中的一种；R3选自H、烷基、烷氧基、芳氧基、吗啉基、羰基、酰胺基、叠氮基、炔基、氨基、磺酸基、羟基和羧基中的一种；L1为连接链，选自-(CH2)m-或-(CH2CH2O)n-；其中，m为5～20的整数，n为2～20的整数。本专利技术第二方面的技术目的是提供上述光敏剂的应用，所述光敏剂可用于制备抗肿瘤药物。本专利技术第三方面的技术目的是提供一类上述光敏剂的衍生物，具有通式II的结构：其中，R4为抗癌化疗药物分子或具有肿瘤靶向功能的分子药物。本专利技术第四方面的技术目的是提供上述光敏剂衍生物的应用，所述光敏剂衍生物可用于制备抗肿瘤药物。本专利技术具有以下优点：(1)本专利技术所述光敏剂具有优异的近红外特性，应用于生物成像时具有低的生物光漂白、光损伤和生物毒性，并且产生的荧光信号可以穿透较深的生物组织；(2)本专利技术所述光敏剂在大于660nm波长的光照射下，可以产生单线态氧；(3)本专利技术所述光敏剂暗毒性低，生物相容性好，水溶性好，光稳定性好，可以作为优良的光敏剂用于光动力肿瘤治疗领域。(4)本专利技术提出了以所述的光敏剂连接抗癌化疗药物分子或具有肿瘤靶向功能的分子药物，使其具有靶向治疗或者光动力治疗与化疗协同治疗的作用，当通过将具有肿瘤靶向功能的分子引入苯并吩噻嗪或者苯并吩硒嗪结构上，可以提高肿瘤组织对光敏剂的特异性摄取；或者将临床用抗癌药物引入苯并吩噻嗪或者苯并吩硒嗪结构，可以达到光动力治疗和化疗协同治疗的目的；(5)本专利技术所述光敏剂毒副性小，分子结构单一，稳定，易于制备和纯化，原料易得，有利于工业化生产制备光动力治疗肿瘤的药物。附图说明本专利技术附图12幅：图1是本专利技术的苯并吩噻嗪及苯并吩硒嗪光敏剂1-1、1-2、2-1、2-2、1-1-IMC、2-1-IMC在二氯甲烷中的归一化紫外吸收光谱。图2是本专利技术的苯并吩噻嗪及苯并吩硒嗪光敏剂1-1、1-2、2-1、2-2、1-1-IMC、2-1-IMC在二氯甲烷中的归一化荧光发射光谱。图3是本专利技术的苯并吩噻嗪及苯并吩硒嗪光敏剂1-1、1-2、2-1、2-2、1-1-IMC、2-1-IMC在甲醇体系中，660nm光照条件下，单线态氧产生过程中DPBF吸收衰减曲线。图4是本专利技术的苯并吩噻嗪1-1、1-2体外抗癌测试结果。选取MCF-7为研究对象，以细胞的存活率来表征光敏剂对细胞毒性的大小。其中indark表示光敏剂暗毒性；inlight表示光毒性。图5是本专利技术的苯并吩硒嗪光敏剂2-1、2-2体外抗癌测试结果。选取MCF-7为研究对象，以细胞的存活率来表征光敏剂对细胞毒性的大小。其中indark表示光敏剂暗毒性；inlight表示光毒性。图6是本专利技术的光敏剂衍生物1-1-IMC、2-1-IMC体外抗癌测试结果。选取MCF-7为研究对象，以细胞的存活率来表征光敏剂对细胞毒性的大小。其中indark表示光敏剂暗毒性；inlight表示光毒性。图7是本专利技术的苯并吩噻嗪和生物素相连接的衍生物1-1-Biotin二氯甲烷中的紫外吸收光谱。图8是本专利技术的苯并吩噻嗪和生物素相连接的衍生物1-1-Biotin二氯甲烷中的荧光光谱。图9是本专利技术的苯并吩噻嗪和生物素相连接的衍生物1-1-Biotin二氯甲烷体系中，660nm光照条件下，单线态氧产生过程中DPBF吸收衰减曲线。图10是本专利技术的苯并吩噻嗪和生物素相连接的衍生物1-1-Biotin体外细胞暗毒性测试结果。选取HepG2和COS-7为研究对象，以细胞的存活率来表征光敏剂对细胞毒性的大小。图11是本专利技术的苯并吩噻嗪和生物素相本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类光敏剂，是结构如通式I的化合物：

【技术特征摘要】
1.一类光敏剂，是结构如通式I的化合物：通式I中：X选自S或Se；Y选自卤素离子、ClO4-、PF6-、BF4-、CH3COO-或OTs-中的任意一种；R1和R2各自独立地选自H、烷基、烷氧基、烷基酰胺基、烷基叠氮基、烷基炔基、烷基氨基、烷基磺酸基、烷基羟基和烷基羧基中的一种；R3选自H、烷基、烷氧基、芳氧基、吗啉基、羰基、酰胺基、叠氮基、炔基、氨基、磺酸基、羟基和羧基中的一种；L1为连接链，选自-(CH2)m-或-(CH2CH2O)n-；其中，m为5～20的整数，n为2～20的整数。2.根据权利要求1所述的光敏剂，其特征在于，所述的R1和R2各自独立的选自H、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5的烷基炔基、C2-6烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭孝军，李明乐，樊江莉，姚起超，杜健军，龙飒然，王静云，
申请(专利权)人：大连理工大学，大连科荣生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21