本发明专利技术提供一种N‑取代‑L‑焦谷氨酸酯(I)的绿色制备方法，以L‑谷氨酸(Ⅱ)为起始原料，在酸性试剂存在下，经酯化反应制备L‑谷氨酸二酯盐酸盐(Ⅲ)；然后上述L‑谷氨酸二酯盐酸盐(Ⅲ)在碱和溶剂的存在下，经“一锅法”和N‑取代基保护试剂发生N‑取代保护反应引入N‑取代保护基，然后加热分子内脱醇环合得到N‑取代‑L‑焦谷氨酸酯(I)。本发明专利技术原料价廉易得，反应类型经典，工艺路线短，操作简便，废水量少，生产过程绿色环保，反应收率高，产品成本低。利用本发明专利技术制备的N‑取代‑L‑焦谷氨酸酯(I)可以制备5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯、5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯草酸盐以及阿维巴坦。
【技术实现步骤摘要】
一种N-取代-L-焦谷氨酸酯的绿色制备方法
本专利技术涉及一种N-取代-L-焦谷氨酸酯的绿色制备方法，属于医药生物化工领域。
技术介绍
N-取代-L-焦谷氨酸酯(I)是一种重要的化工、医药中间体，在医药领域，N-取代-L-焦谷氨酸酯可用于制备新型超广谱β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦，专利CN103649051A、CN105294690A、US20140275001均使用N-取代-L-焦谷氨酸酯(I)制备阿维巴坦。N-取代-L-焦谷氨酸酯(I)和阿维巴坦的结构式如下：现有N-取代-L-焦谷氨酸酯(I)制备方法是以焦谷氨酸为原料，和氯苄、有机碱、1,2-二氯乙烷反应(CN105732454A方法)或和溴苄、有机碱、丙酮反应(CN105130870A方法)得到L-焦谷氨酸酯，再进行保护得到N-取代-L-焦谷氨酸酯。见反应路线1。反应路线1以上方法均使用刺激性强的溴苄或氯苄为原料，反应时间长，生产效率低，废水量大；另外焦谷氨酸价格较高，而焦谷氨酸需要由谷氨酸高温(150-160℃)熔融制备，操作不便，后处理繁琐，需要多次脱色，脱色过程产生大量废水，收率只有75％；且上述方法制备过程需要三个操作步骤，工艺路线长，不利于绿色生产。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种N-取代-L-焦谷氨酸酯(I)的绿色制备方法，本专利技术原料价廉易得，反应类型经典，工艺路线短，操作简便，废水量少，生产过程绿色环保，反应收率高，产品成本低。本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系。本专利技术的技术方案如下：一种N-取代-L-焦谷氨酸酯的制备方法，包括步骤：(1)以L-谷氨酸(Ⅱ)为初始原料，在醇和酸性试剂存在下，经酯化反应制备L-谷氨酸二酯盐酸盐(III)；其中，式III中的R为C1-6的饱和脂肪基或烷基取代苯基。(2)步骤(1)得到的L-谷氨酸二酯盐酸盐(III)在碱和溶剂的存在下，与N-取代基保护试剂发生N-取代保护反应引入N-取代保护基，经脱醇环合得N-取代-L-焦谷氨酸酯(I)；其中，式I中的R与式III中的R相同，PG为叔丁基氧基羰基、苄基氧基羰基、乙基氧基羰基、烯丙基氧基羰基或苯基氧基羰基中的一种。根据本专利技术优选的，步骤(1)所述醇为C1-6的饱和脂肪醇、芳醇或烷基取代芳醇中的一种。优选的，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、叔戊醇、己醇、苄醇、邻甲基苄醇或对甲基苄醇中的一种；进一步优选的，所述醇为苄醇、乙醇、叔丁醇或甲醇中的一种。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述醇与L-谷氨酸(Ⅱ)的质量比为8-30:1。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述酸性试剂为氯化亚砜、三光气或双光气中的一种。优选的，所述氯化亚砜和L-谷氨酸(Ⅱ)的摩尔比为2.0-10.0:1；所述酯化反应温度为40-85℃；进一步优选的，所述酯化反应温度为60-85℃。反应时间为1-8小时。优选的，所述三光气和L-谷氨酸(Ⅱ)的摩尔比为0.33-2.5:1；所述酯化反应温度为50-100℃；进一步优选的，所述酯化反应温度为60-80℃。反应时间为1-8小时。优选的，所述双光气和L-谷氨酸(Ⅱ)的摩尔比为0.5-3.5:1；所述酯化反应温度为50-100℃；进一步优选的，所述酯化反应温度为60-80℃。反应时间为1-8小时。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述酸性试剂与L-谷氨酸(Ⅱ)的摩尔比为0.33-10.0:1。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述酯化反应温度为30-100℃；优选的，所述酯化反应温度为40-85℃。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述酯化反应时间为1-8小时。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述碱为无机碱或有机碱；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或苄醇钠中的一种或两种以上的组合；所述有机碱为三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的组合。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述碱与L-谷氨酸二酯盐酸盐(III)的摩尔比为1.0-2.0:1。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述溶剂为1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷、苯、甲苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述溶剂与L-谷氨酸二酯盐酸盐(III)的质量比为4-20:1。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述N-取代基保护试剂为二碳酸二叔丁基酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸烯丙酯、氯甲酸叔丁基酯或氯甲酸苯酯中的一种。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述N-取代基保护试剂和L-谷氨酸二酯盐酸盐(III)的摩尔比为1.0-2.0:1。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述N-取代保护反应温度为-20-80℃；优选的，所述N-取代保护反应温度为20-50℃。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述N-取代保护反应时间为2-10小时。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述脱醇环合反应温度为60-120℃；优选的，所述脱醇环合反应温度为70-105℃。根据本专利技术优选的，步骤(2)所述脱醇环合反应时间为2-8小时。本专利技术描述为如下反应路线(反应路线2)：反应路线2本专利技术的技术特点和有益效果：1、本专利技术以L-谷氨酸(Ⅱ)为初始原料，在醇和酸性试剂存在下，经酯化反应制备L-谷氨酸二酯盐酸盐(III)；然后在碱性条件下和N-取代基保护试剂反应引入N-取代保护基，经加热分子内脱醇环合，“一锅法”得到N-取代-L-焦谷氨酸酯(I)。2、与现有技术相比，本专利技术不使用溴卞或氯苄，无危害、绿色环保；本专利技术以L-谷氨酸(Ⅱ)为初始原料，原料价廉易得，反应类型经典，工艺路线短，操作简便，产品成本低；本专利技术不需要对产物进行洗涤，废水产生量少，并且所用溶剂等有机原料可以回收再利用，绿色环保，能有效降低成本；且反应收率高，总收率高达93.4％。具体实施方式以下结合实施例详细说明了本专利技术，但本专利技术不仅局限于此。实施例中的％均为质量百分比，有特别说明的除外。利用气相或液相色谱仪监控反应过程和产品纯度，利用配有手性柱(ES-OVS，150mm×4.6mm，安捷伦公司)的液相色谱仪检测光学纯度(面积比％)，并计算收率和e.e％值。实施例1：L-谷氨酸二苄酯盐酸盐(Ⅲ1)的制备向装有搅拌、温度计和回流冷凝管(连接30％氢氧化钠水溶液吸收装置)的500毫升四口烧瓶中加入280克苄醇，14.7克(0.10摩尔)L-谷氨酸，30.0克(0.25摩尔)氯化亚砜，加热，80～85℃反应5小时，冷却至20～25℃，氮气置换体系中的氯化氢气体，置换30分钟后，蒸馏回收过量的氯化亚砜和苄醇，然后向剩余物中加入120克甲基叔丁醚，打浆，过滤，干燥，得到35.9克白色固体L-谷氨酸二苄酯盐酸盐，液相纯度99.8％,收率为98.7％。实施例2：L-谷氨酸二苄酯盐酸盐(Ⅲ1)的制备向装有搅拌、温度计和回流冷凝管(连接30％氢氧化钠水溶液吸收装置)的500毫升四口烧瓶中加入280克苄醇，14.7克(0.10摩尔)L-谷氨酸，30.0克(0.15摩尔)双光气，加热，70～75℃反应6小时，冷却至20～25℃，氮气置换体系中的氯化氢气体，置换3本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种N‑取代‑L‑焦谷氨酸酯的制备方法，包括步骤：(1)以L‑谷氨酸(Ⅱ)为初始原料，在醇和酸性试剂存在下，经酯化反应制备L‑谷氨酸二酯盐酸盐(III)；
【技术特征摘要】
1.一种N-取代-L-焦谷氨酸酯的制备方法，包括步骤：(1)以L-谷氨酸(Ⅱ)为初始原料，在醇和酸性试剂存在下，经酯化反应制备L-谷氨酸二酯盐酸盐(III)；其中，式III中的R为C1-6的饱和脂肪基或烷基取代苯基；(2)步骤(1)得到的L-谷氨酸二酯盐酸盐(III)在碱和溶剂的存在下，与N-取代基保护试剂发生N-取代保护反应引入N-取代保护基，经脱醇环合得N-取代-L-焦谷氨酸酯(I)；其中，式I中的R与式III中的R相同，PG为叔丁基氧基羰基、苄基氧基羰基、乙基氧基羰基、烯丙基氧基羰基或苯基氧基羰基中的一种。2.根据权利要求1所述的N-取代-L-焦谷氨酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述醇为C1-6的饱和脂肪醇、芳醇或烷基取代芳醇中的一种；优选的，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、叔戊醇、己醇、苄醇、邻甲基苄醇或对甲基苄醇中的一种；进一步优选的，所述醇为苄醇、乙醇、叔丁醇或甲醇中的一种；优选的，步骤(1)中所述醇与L-谷氨酸(Ⅱ)的质量比为8-30:1。3.根据权利要求1所述的N-取代-L-焦谷氨酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述酸性试剂为氯化亚砜、三光气或双光气中的一种；优选的，所述氯化亚砜和L-谷氨酸(Ⅱ)的摩尔比为2.0-10.0:1；所述酯化反应温度为40-85℃；进一步优选的，所述酯化反应温度为60-85℃；优选的，所述三光气和L-谷氨酸(Ⅱ)的摩尔比为0.33-2.5:1；所述酯化反应温度为50-100℃；进一步优选的，所述酯化反应温度为60-80℃；优选的，所述双光气和L-谷氨酸(Ⅱ)的摩尔比为0.5-3.5:1；所述酯化反应温度为50-100℃；进一步优选的，所述酯化反应温度为60-80℃。4.根据权利要求1所述的N-取代-L-焦谷氨酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述酸性试剂与L...
【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，屈虎，王保林，徐欣，鞠立柱，李新发，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。