本发明专利技术公开了硫辛酸修饰的聚乙二醇-聚氨基酸两亲三嵌段共聚物的制备和应用，所述两亲三嵌段聚合物的亲水链为聚乙二醇，中间疏水链段为聚谷氨酸苄酯，末端疏水链段为聚苯丙氨酸，且中间链段的侧链用硫辛酸修饰。所述两亲三嵌段聚合物在水中自组装形成外冠为聚乙二醇，中间壳为硫辛酸修饰的聚谷氨酸苄酯，内核为聚苯丙氨酸的聚合物纳米胶束；可以通过对纳米胶束进行交联，得到稳定的还原敏感的壳交联纳米胶束，使得纳米胶束在细胞外和血液中不易解离，从而保证纳米胶束包封的药物稳定；一旦进入肿瘤细胞，纳米胶束则快速解交联而解离，将药物快速释放出来，产生高效治疗效果；克服了药物在体内易泄漏、输送效率低、细胞内释放慢等局限。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种改性的两亲三嵌段聚合物，具体涉及一种中间疏水性链段侧链用 硫辛酸修饰的两亲三嵌段聚合物。
技术介绍
由于纳米载体可以增强渗透和保留（EPR)效应，对抗癌药物靶向控制释放，近年 来，各种纳米载体被开发用于改善癌症化疗效果。聚合物胶束作为一种纳米载体，由于其优 异的性质：延长药物循环时间，提高药物溶解度以及增强EPR效应被动靶向肿瘤部位等能 力而广泛应用于药物输送。两亲性聚合物通过分子间的相互作用在水中可以自组装形成聚 合物纳米胶束（Micelles)。纳米胶束作为药物载体进入体内，可以有效地减少人体网状内 皮系统（RES)巨噬细胞的吞噬，能穿越细胞间隙，可通过人体最小的毛细血管及血脑屏障 (BBB)并被细胞组织吸收，释放出抗癌胶束杀死癌变细胞。同时，纳米胶束可以避免药物活 性丧失，有利于药物的贮藏和运输。因此聚合物纳米胶束在药物的控制释放上具有巨大应 用潜力。 将末端官能化的亲水链段作为大分子引发剂开环聚合反应形成具有疏水链段的 两亲结构，是制备两亲聚合物的最主要方法之一。常见的术端官能化的亲水链段包括聚乙 二醇（PEG)、聚磷酸酯（PEEP)等。常用的可生物降解的疏水链段包括聚酯（聚己内酯，聚 丙交酯等）和聚氨基酸（如聚γ-苄酯-L-谷氨酸、聚γ-苄酯-L-天冬氨酸、聚苯丙氨酸 和聚亮氨酸等）。作为亲水链段，聚乙二醇（PEG)具有高度的亲水性和良好的生物相容性 及血液相容性，能被机体迅速排出体外而不产生任何毒副作用。作为疏水链段，天然和合成 的聚氨基酸具有良好的生物相容性，生物降解性，代谢产物对人体无害，且无免疫原性（Wu et al. Biomaterials，2013, 34 :5262-5272 ;Wang，et al. Soft Matter，2013, 9:692-699; Ding，et al. Polym. Chem. 2011，2 :2857-2864)。 然而通过自组装形成的两亲聚合物的聚集体如胶束、纳米胶束、聚合物囊泡等 药物载体往往不够稳定，注入体内被血液大量稀释而解离，造成药物过早释放而不能将 药物输送至靶向位点。通过共价键交联是目前用来提高纳米药物载体稳定性的主要方 法。交联可分为核交联或壳交联（Wu，et al.J. Control. Release，2012,164:338-345; Hu，et al.Macromolecules，2013,46 :6243-6256 ;Jin，et al.Soft Matter，2012,8 : 11809-11816)。但对于理想的药物释放载体而言，需要的是一种对体内环境敏感的可逆交 联，g卩：在体内血液中非常稳定能长循环，进入细胞后，能对胞内环境具有响应性而解除交 联，将药物释放出来。近年来，开发具有环境（PH、温度、氧化还原环境等）敏感性的纳米 载体成为研究热点之一（Chen，et al.J. Control. Release，2013,169 :171-179 ;Zhong，et al. Biomacromolecules，2013,14 :3723-3730) 然而，到目前为止，关于可生物降解的、环境 敏感的、可逆交联的纳米药物载体的报道较少。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种两亲三嵌段聚合物的制备及应用的方法。 为达到上述目的，本专利技术具体技术方案是，一种两亲三嵌段聚合物，所述两亲三嵌 段聚合物的链段为一种亲水性聚合物和两种疏水性聚合物组成，中间链段的侧链为硫辛酰 基。 上述技术方案中，所述亲水聚合物可选用的原料为本领域技术人员公知的原 料，所述亲水性聚合物可选自但不限于：聚乙二醇；所述亲水聚合物的分子量为1000~ lOOOODa。所述中间疏水性聚合物可选自但不限于：聚谷氨酸苄酯、聚天冬氨酸苄酯、聚 N-苄氧羰基赖氨酸中的一种；所述中间疏水性聚合物的分子量为500~5000Da。所述末端 疏水性聚合物可选自但不限于：聚苯丙氨酸、聚亮氨酸、聚异亮氨酸中的一种；所述末端疏 水性聚合物的分子量为2000~lOOOODa。 上述技术方案中，所述两亲三嵌段聚合物中间链段被硫辛酸修饰，其中硫辛酰基 的取代度（每个中间链段聚合物单元中硫辛酸的个数）为20~100%。 制备上述两亲三嵌段聚合物的方法为本领域技术人员公知的技术，以硫辛酸修 饰的聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯-聚苯丙氨酸（PEG-pGlu(EDA-LA)-PPhe)的制备为例来说 明两亲三嵌段聚合物的制备方法，PEG-pGlu(EDA-LA)-PPhe聚合物可通过对开环聚合得到 的聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯-聚苯丙氨酸（PEG-PBLG-PPhe)的侧链进行修饰得到：首先 用PEG-NHJ# BLG-NCA和Phe-NCA依次开环聚合得到PEG-PBLG-PPhe，然后用乙二胺将所 得聚合物胺解后再与硫辛酸发生酰化反应，制备一系列硫辛酸修饰的聚谷氨酸链段单元的 PEG-pGlu(EDA-LA)-PPhe，其合成路线如图1所示。 上述技术方案中，所述两亲三嵌段聚合物中硫辛酸修饰的聚谷氨酸链段单元可通 过加入的BLG-NCA与PEG、Phe-NCA的比例、反应时间、反应温度等来调节。 上述技术方案中，由于聚乙二醇作为亲水链段，两种聚氨基酸作为疏水链段，得 到两亲性三嵌段聚合物，可以自组装形成纳米胶束，然后可以通过还原剂如二硫代苏糖醇 (DTT)对壳上的硫辛酰基的五元环进行交联，来增加纳米胶束的稳定性，形成壳交联纳米胶 束，这种壳交联纳米胶束对细胞内的还原环境敏感，能解除交联。 因此，本专利技术的另一目的为提供一种交联纳米胶束。 为达到上述目的，本专利技术具体技术方案是，一种交联纳米胶束，所述纳米胶束的外 冠亲水层由亲水性聚合物构成，中间壳由硫辛酸修饰的疏水性聚合物构成，内核疏水层由 疏水性聚合物构成。 上述技术方案中，所述交联纳米胶束的粒径为30~200纳米，粒径分布PDI为 0. 05 ~0. 35。 制备上述交联纳米胶束的方法包括以下步骤： (1)将上述两亲三嵌段聚合物通过自组装形成纳米胶束，所述纳米胶束的外冠亲 水层由亲水性聚合物构成，中间壳由侧链为硫辛酰基的疏水性聚合物构成，内核疏水层由 疏水性聚合物构成； (2)将步骤（1)中纳米胶束的中间壳层交联，通过对硫辛酰基的五元环的交联来 稳定纳米胶束结构，得到壳交联纳米胶束。 上述技术方案中，步骤（1)中所述两亲三嵌段聚合物在水中自组装形成以两种聚 氨基酸为疏水部分的尺寸稳定，分布均一的纳米胶束，所述纳米胶束的粒径为30~200nm。 上述技术方案中，步骤（2)中所述的交联可采用但不局限于下列方法： 利用疏基-二硫键交换（thiol-disulfide exchange)反应，通过1，4_二硫代-D， L-苏丁醇（DTT)对步骤（1)所得纳米胶束中的含二硫键的五元环进行化学交联；其中，1， 4-二硫代-D，L-苏糖醇（DTT)的用量相对于取代的硫辛酸的摩尔数的5~30%，纳米胶束 能够被成功交联。 上述技术方案所得壳交联纳米胶束的稳定性相对于没有交联的纳米胶束大大提 高，即使稀释100倍（模拟IV注射）也不发生解离；对150mM的氯化钠盐的水溶液稳定，粒 径变化不大。 上述技术方案所得壳交联纳米胶束在还本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种两亲三嵌段聚合物，其特征在于：所述两亲三嵌段聚合物的链段由一种亲水性聚合物和两种疏水性聚合物组成，中间链段的侧链为硫辛酰基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李玉玲，王赛，沈玉玲，杜百祥，
申请(专利权)人：江苏师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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