一种多肽类药物的干燥方法技术

本发明专利技术涉及一种多肽类药物的干燥方法，所述方法，包括以下步骤：步骤1，将液氮与氮气混合，混合后气体温度为2～20℃，将混合气体从进气口通入干燥设备的混合罐中；步骤2，将多肽湿品，经由干燥设备的雾化装置雾化后；喷入混合罐中，其间冷冻气体直接和喷入的多肽接触，其间储药罐持续保持2～20℃低温；步骤3，混合后气体和混合罐中的多肽接触后，将多肽冷冻干燥，其中的残余气体从出气口排出混合罐，气体出口温度为10～20℃；步骤4，干燥后的多肽经由物料收集口收集。

A drying method for polypeptide drugs

The invention relates to a method for drying of polypeptide drugs, the method comprises the following steps: 1, liquid nitrogen and nitrogen mixture, mixed gas temperature is 2~20 DEG C, mixing tank mixed gas drying equipment is led from the inlet; step 2, polypeptide wet goods, through atomization spray drying equipment; sprayed into the mixing tank, the frozen gas directly and injected into the peptide contact, the tank continued to maintain a low temperature of 2~20 DEG C; step 3, the mixed gas in the mixing tank and the polypeptide polypeptide contact, freeze drying, residual gas which is discharged from the air outlet of the mixing tank, a gas outlet the temperature is 10~20 DEG C; step 4, the dried material collected by peptide export collection.

【技术实现步骤摘要】
一种多肽类药物的干燥方法
：本专利技术涉及一种药物化合物的冷冻干燥方法，特别涉及一种多肽类药物的冷冻干燥方法。
技术介绍
：多肽类药物目前制备的工艺技术主要是通过固相或液相合成法，裂解树脂后再通过液相色谱纯化分离冻干后制备得到。由于多肽类药物自身属性的热不稳定特点，不能通过普通的干燥过程烘干，因而多使用冷冻干燥方法进行干燥，但冻干技术因为设备昂贵，工作时间长能耗高等缺点，造成多肽类药物价格高昂，成为制备工艺中的瓶颈。为解决现有技术对多肽类药物干燥方法的缺陷，本专利技术在现有技术的基础上研究出一种新的多肽类药物干燥方法，本专利技术所述的多肽类药物干燥方法，采用喷雾干燥技术，同时加入液氮低温技术和氮气吹扫技术，同时在研究过程中优化了工艺条件，达到了良好的技术效果。
技术实现思路
：本专利技术提供一种多肽类药物干燥方法，所述方法，包括以下步骤：步骤1，将液氮与氮气混合，混合后气体温度为2～20℃，将混合气体从进气口通入干燥设备的混合罐中；步骤2，将多肽湿品，经由干燥设备的雾化装置雾化后；喷入混合罐中，其间冷冻气体直接和喷入的多肽接触，呈螺旋状在混合罐中旋转，其间混合罐持续保持2～20℃低温；步骤3，混合后气体和混合罐中的多肽接触后，将多肽冷冻干燥，其中的残余气体从出气口排出混合罐，气体出口温度为10～20℃；步骤4，干燥后的多肽经由物料收集口收集，得到干燥的多肽。其中，多肽类样品水分含量小于5％。优选的，氮气经过滤和液氮混合后降温至4～8℃，优选的，冷冻的混合气体呈螺旋状均匀地进入混合罐中。优选的，多肽湿品混合罐顶部的高速离心雾化器，旋转喷雾至极细微的雾状液珠，其中所述多肽湿品，为制备多肽的最后步骤中得到的含有多肽的溶液。本专利技术的技术是将冷冻的干燥的氮气在极短的时间内接触喷雾至极细微的雾状液珠的多肽溶液从而使多肽湿品干燥为多肽干品。所得多肽干品可以连续地由混合罐底部的收集口收集得到干品，储药罐中的混合气体经过排气口经过除尘净化排出。本专利技术的技术具有生产工艺简单，时间短，样品质量稳定均一的特性。以下通过实验数据说明本专利技术的有益效果：实验1采用本专利技术的干燥法和现有技术中的冷冻干燥法所得样品水分含量对比实验结果见图1实验2.采用本专利技术的干燥法和现有技术中的冷冻干燥法所得样品HPLC色谱图对比实验结果见图2以上实验结果显示，本专利技术方法在产品质量上优于现有技术。设备具体条件选择实验：经过以上筛选，液氮与氮气的重量比例为1：50-100，混合后的气体进口温度为2～20℃，优选温度4～8℃，混合气体的含水量小于0.1％，混合气体出口温度为10～20℃，雾化压力2-20Mpa，氮气压力2-30Mpa。本专利技术进一步提供一种干燥设备，其组成为：进料口1，雾化装置2，喷雾口3位于设备上方，恒温装置4，恒温夹套5位于装置侧面，低温气体混合器6，和低温气体加压器7低温气体出口8相连，废气出口9，和除尘装置10，废气出口11相连，下方为物料出口12。本专利技术所述干燥设备，使用方法如下：湿品多肽由进料口1进料，经过雾化装置2雾化，从喷雾口3喷出，进入混合罐，恒温装置4，恒温夹套5位于装置侧面，低温气体混合器6，和低温气体加压器7相连，经管道将低温气体通过低温气体出口8输入混合罐中，低温气体自下而上运行和自上而下的雾化的多肽混合，混合后，雾化的多肽被迅速冷冻干燥下沉，气体向上经过废气出口9，除尘装置10，废气出口11排出，干燥后的产品经过物料出口12收集。本专利技术的干燥设备用于多肽类药物的干燥，特别是用于本专利技术的干燥方法中。附图说明：图1采用本专利技术的干燥法和现有技术中的冷冻干燥法所得样品水分含量对比图2，采用本专利技术的干燥法和现有技术中的冷冻干燥法所得样品HPLC色谱图对比图3，设备装置示意图，其中，进料口1，雾化装置2，喷雾口3，恒温装置4，恒温夹套5，低温气体混合气6，低温气体加压器7，低温气体出口8，废气出口9，除尘装置10，废气出口11，物料出口12。具体实施方式：以下通过实施例进一步说明本专利技术，但不作为对本专利技术的限制。实施例1胸腺五肽制备工序操作步骤详述：胸腺五肽氨基酸序列为：Arg-Lys-Asp-Val-Try-OH。固相合成胸腺五肽所用的氨基酸为Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-Lys-OH，Fmoc-Asp(OtBu)-OH，Fmoc-Val-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-OH。合成的步骤如下：1.Tyr(tBu)-wang树脂的合成将固相载体Wang树脂用DCM溶胀，备用。称量Fmoc-Tyr(tBu)-OH、HOBt和DMAP，混合，用DMF溶解，加入DIC进行激活。将已激活的混合液加入到wang树脂中进行反应，反应过程中取样监测连接状况，连接率达到100％后反应结束，洗涤除去多余的Fmoc-Tyr(tBu)-OH，加入Pip/DMF混合液，脱除Fmoc保护基团，并用DMF洗净。2.Arg(Pbf)-Lys-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-Wang树脂的合成称量Fmoc-Val-OH和HOBt，混合，用DMF溶解，加入DIC进行激活，将已激活的混合液加入到Tyr(tBu)-wang树脂中进行反应，反应过程中取样监测连接状况，连接率达到100％后反应结束。重复激活和脱保护的过程，按照氨基酸序列C至N延伸序列，最终得到Arg(Pbf)-Lys-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-Wang树脂。3.胸腺五肽粗品的制备称量Arg(Pbf)-Lys-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-Wang树脂重量，按照1g树脂10ml的三氟乙酸的量配制裂解液，并加入适量的Tis作为清除剂，将Arg(Pbf)-Lys-Asp(OtBu)-Val-Tyr(tBu)-Wang树脂加入到裂解中进行反应，反应2h后，过滤除去树脂，将滤液加入到乙醚中，有大量白色固体析出，通过离心的方式得到固体，即胸腺五肽粗品，粗品纯度为96％。4.胸腺五肽纯品的制备将胸腺五肽粗品用纯化水溶解，并用0.45um的滤膜过滤。用10um的反相填料进行纯化，纯化流动相A为0.1％TFA，B相为乙腈，吸收波长为230nm。通过纯化胸腺五肽的纯度达到99％以上。5.胸腺五肽纯品低温喷雾干燥收集纯度在99％以上的胸腺五肽纯品，无需除去乙腈，用低温喷雾干燥的方法将得到胸腺五肽的纯品固体。雾化压力2-20Mpa，氮气压力2-20Mpa，液氮与氮气比例1:50～1:100，进气口温度2-8摄氏度，循环水温度5～15℃。实施例2西曲瑞克制备工序1.西曲瑞克氨基酸序列为:Ac-D-2-Nal-4-chloro-D-Phe-β-(3-pyridyl)-D-Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2，固相合成西曲瑞克所用的氨基为Fmoc-D-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-CIT-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-3-(3-pyridyl)-D-Ala-OH、Fmoc-D-Phe(4-CL)-OH、Fmoc-3-(2-Nal)-D-Ala-OH。合成的步骤如下：2.D-Ala-RinkAmideA本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多肽类药物的干燥方法，其特征在于，所述方法，包括以下步骤：步骤1，将液氮与氮气混合，混合后气体温度为2～20℃，将混合气体从进气口通入干燥设备的混合罐中；步骤2，将多肽湿品，经由干燥设备的雾化装置雾化后；喷入混合罐中，其间冷冻气体直接和喷入的多肽接触，呈螺旋状在混合罐中旋转，其间混合罐持续保持2～20℃低温；步骤3，混合后气体和混合罐中的多肽接触后，将多肽冷冻干燥，其中的残余气体从出气口排出混合罐，气体出口温度为10～20℃；步骤4，干燥后的多肽经由物料收集口收集，得到干燥的多肽。

【技术特征摘要】
1.一种多肽类药物的干燥方法，其特征在于，所述方法，包括以下步骤：步骤1，将液氮与氮气混合，混合后气体温度为2～20℃，将混合气体从进气口通入干燥设备的混合罐中；步骤2，将多肽湿品，经由干燥设备的雾化装置雾化后；喷入混合罐中，其间冷冻气体直接和喷入的多肽接触，呈螺旋状在混合罐中旋转，其间混合罐持续保持2～20℃低温；步骤3，混合后气体和混合罐中的多肽接触后，将多肽冷冻干燥，其中的残余气体从出气口排出混合罐，气体出口温度为10～20℃；步骤4，干燥后的多肽经由物料收集口收集，得到干燥的多肽。2.根据权利要求1所述的干燥方法，其特征在于，其中液氮与氮气的重量比例为1：50-100。3.根据权利要求1所述的干燥方法，其特征在于，其中混合后的气体进口温度为4～8℃。4.根据权利要求1所述的干燥方法，其特征在于，其中混合气体的含水量小于0.1％。5.根据权利要求1所述的干燥方法，其特征在于，其中混合气体出口温度为10～20℃。6.根据权利要求1所述的干燥方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔学云，赵晓亮，潘正斐，邓德雄，
申请(专利权)人：海南中和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：海南,46