改进的胸腺五肽注射用溶液制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种改进的胸腺五肽注射用溶液制剂。具体地说，胸腺五肽的溶液型注射剂中包含胸腺五肽和注射用水，每1ml中包含胸腺五肽0.5～15mg。胸腺五肽的溶液型注射剂中还包含酸碱调节剂，其用量是调节药液pH＝6.0～8.0，所述酸碱调节剂是盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液。本发明专利技术的胸腺五肽注射用溶液制剂可用于恶性肿瘤病原体因放疗、化疗所致的免疫功能低下，18岁以上的慢性乙型肝炎，各种原发性或继发性T细胞缺陷病(例如：儿童先天性免疫缺陷病)，自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮)，各种细胞免疫功能低下的疾病，以及可用于肿瘤的辅助治疗。本发明专利技术注射用溶液制剂具有优良的效果。制剂具有优良的效果。

【技术实现步骤摘要】
改进的胸腺五肽注射用溶液制剂


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种可用于原发性免疫缺陷、继发性免疫缺陷、恶性肿瘤患者的免疫功能低下等的免疫调节剂，该免疫调节剂以胸腺五肽作为活性成分。特别地，本专利技术涉及一种改进的胸腺五肽注射用溶液制剂，其特别地是一种小容量注射液。

技术介绍

[0002]胸腺五肽(Thymopentin，TP
‑
5)是胸腺生成素II第32～36位的氨基酸残基片段，但保留了胸腺生成素的生物学活性，具有和胸腺提取物胸腺素和胸腺肽相同的生理功能和药效。
[0003]胸腺五肽是由五个氨基酸组成的合成多肽，其分子式为C30H49N9O9，分子量为679.77，CAS登记号69558
‑
55
‑
0，胸腺五肽的英文化学名：N
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(N
‑
(N
‑
(N2
‑
L
‑
Arginyl
‑
L
‑
lysyl)
‑
L
‑
α
‑
aspartyl)
‑
L
‑
valyl)
‑
L
‑
tyrosine，中文化学名为：N
‑
[N
‑
[N[N2‑
L
‑
精氨酰
‑
L
‑
赖氨酰]‑
L
‑
α
‑
天门冬氨酰]‑
L
‑
缬氨酰]‑
L
‑
酪氨酸，化学结构式为：
[0004][0005]胸腺五肽于1985年首次在意大利上市，一些市售产品的商品名包括Immunox(Cilag)、Sintomodulina(Italfarmaco)、Timunox(Cilag)。国内于1992年首次合成胸腺五肽，并于1996年获卫生部批准临床使用，用于治疗恶性肿瘤患者因放疗、化疗所致的免疫功能低下，慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎，自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤炎、慢性肾炎)，2型糖尿病，更年期综合症等多种疾病。
[0006]胸腺五肽的原料药、小容量注射液、冷冻干燥粉针剂已在国内上市销售，并且它们已载入2015年版中国药典和2020年版中国药典。小容量注射液是胸腺五肽的灭菌水溶液，而冷冻干燥粉针剂是胸腺五肽加适量甘露醇等赋形剂经冷冻、干燥制成的无菌冻干品。然而，如2020年版中国药典所记载的胸腺五肽注射液(1ml:1mg和1ml:10mg两种规格)需要在2～8℃条件下贮藏，并且多数市售产品规定的效期也通常为18月而非通常的2年或以上；即使是冷冻干燥的粉针剂，2020年版中国药典所记载的注射用胸腺五肽(1mg和10mg两种规格)也需要在不超过20℃的凉暗处贮藏非而常规的低于30℃的常温条件贮藏。可见，不论是呈水溶液状态的小容量注射液，还是无水的冷冻干燥粉针剂，胸腺五肽均是不理想的。
[0007]现有技术公开了一些制备胸腺五肽注射制剂的方法。
[0008]例如中国专利申请号200510102991.5公开了一种胸腺五肽的水溶液制剂、其制备方法及其在制备用于治疗慢性病毒性肝炎、肿瘤和其它免疫性疾病的药物中的应用。该水溶液制剂由胸腺五肽、药用辅料和水组成。其中胸腺五肽的规格可以是0.1
‑
1000mg/支，体积可以是0.1
‑
500ml。辅料可以选用但不仅限于甘露醇或者聚乙二醇等碳水化合物、各种环糊精、甘氨酸等20种人体氨基酸、低分子右旋糖酐、泊洛沙姆、磷酸盐或者醋酸盐等缓冲盐类等等。并具体公开了pH值7.05，由0.5
‑
250mg胸腺五肽、5
‑
50mmol/L磷酸缓冲液、0.5
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10mmol/L的乙二胺四乙酸钠(EDTA)、0.5
‑
5％的氯化钠组成的水溶液制剂。稳定性试验(包括影响因素试验、加速试验和长期试验)表明：该水溶液制剂对光和温度都特别敏感，需遮光，并在冷处(2
‑
10℃)保存。然而，虽然该文献记载了一些水溶液制剂的有益效果，然而它们包含的聚乙二醇和泊洛沙姆等高分子材料通常在注射制剂中用作增溶剂，但是本专利技术涉及的胸腺五肽并无增溶需求，另外磷酸缓冲液也不是胸腺五肽注射剂中推荐使用的。
[0009]中国专利申请号200810008117.9公开了一种由胸腺五肽为活性成分，加入注射用辅料、灭菌注射用水制备而成的溶液型小容量注射剂，其中注射用辅料包括保护剂、抗氧化剂、pH调节剂，其用量为：胸腺五肽0.1～200mg/ml、保护剂10～200mg/ml、抗氧化剂0.1～10mg/ml、pH调节剂0.5～20mg/ml。所述的辅料还包括等渗、等张调节剂，防腐剂、局部疼痛减轻剂，其用量为：等渗、等张调节剂0～10mg/ml、防腐剂0～10mg/ml、局部疼痛减轻剂0～10mg/ml。并具体公开了pH值5～7，处方为胸腺五肽0.5～50mg/ml、甘露醇20～150mg/ml、焦亚硫酸钠1～5mg/ml、醋酸
‑
醋酸钠2～15mg/ml的胸腺五肽注射液，此为三种最佳选择辅料，缺一不可，可实现优越的稳定效果。然而作为一种1ml的小容量注射液和粉针剂，等渗、等张调节已经没有必要，水性溶液制剂可通过过滤灭菌亦无防腐剂剂的必要，因此该文献的相关技术要点并不可取。
[0010]中国专利申请号201310168339.8(力思特)公开了一种胸腺五肽的水溶液制剂，它是以胸腺五肽为活性成分原料，加入药用辅料、水混合后制成，其中辅料包括作为pH值调节剂的醋酸
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醋酸钠缓冲液、作为保护剂的乙二胺四乙酸钙钠、作为渗透压调节剂的氯化钠，原辅料的用量为：胸腺五肽0.1～100mg/ml、醋酸
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醋酸钠缓冲液1.5～1500mg/ml、乙二胺四乙酸钙钠0.1～40mg/ml、氯化钠0.3～300mg/ml。
[0011]因此，本领域仍然期待有新的方法来制备具有一种或多种优良性质的胸腺五肽注射制剂例如溶液型的注射制剂。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的在于提供一种新的方法来制备具有一种或多种优良性质的胸腺五肽注射制剂例如溶液型的注射制剂。已经出人预料地发现，通过使胸腺五肽与注射用水等辅料混合制成的可注射用药的胸腺五肽注射制剂，呈现一个或者多个方面的优良效果，本专利技术基于此类发现而得以完成。
[0013]为此，在本专利技术的第一方面，提供了一种胸腺五肽的溶液型注射剂，其中包含胸腺五肽和注射用水。
[0014]根据本专利技术第一方面的溶液型注射剂，其每1ml中包含胸腺五肽0.5～15mg，例如1～10mg，例如1mg或10mg。
[0015]根据本专利技术第一方面的溶液型注射剂，其中还包含酸碱调节剂。在一个实施方案中，该酸碱调节剂的用量是调节药液pH＝6.0～8.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.胸腺五肽的溶液型注射剂，其中包含胸腺五肽和注射用水，每1ml中包含胸腺五肽0.5～15mg。2.根据权利要求1所述的溶液型注射剂，其每1ml中包含胸腺五肽1～10mg，例如1mg或10mg。3.根据权利要求1所述的溶液型注射剂，其中还包含酸碱调节剂；例如，该酸碱调节剂的用量是调节药液pH＝6.0～8.0，尤其是调节药液pH＝6.5～7.5，尤其是调节药液pH＝6.7～7.3；例如所述酸碱调节剂是盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液，例如是1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液。4.根据权利要求1所述的溶液型注射剂，其中还包含L
‑2‑
氨基丙酸；例如，该溶液型注射剂每1ml中包含L
‑2‑
氨基丙酸0.5mg～5mg，例如0.8mg～4mg，例如1mg～3mg，例如1mg～2.75mg。5.根据权利要求1所述的溶液型注射剂，其中还包含(2R,3R)
‑
2,3
‑
二羟基丁二酸；例如，该溶液型注射剂每1ml中包含(2R,3R)
‑
2,3
‑
二羟基丁二酸0.5mg～3mg，例如0.6mg～2.5mg，例如0.65mg～2mg，例如0.65mg～1.75mg。6.根据权利要求1所述的溶液型注射剂，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：(1)取适量注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；(2)向药液中加入针用活性炭，搅拌适时后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；(3)用微孔滤膜过滤除菌，灌装(例如灌装到管制玻璃瓶或者预灌封注射器中)，即得。7.根据权利要求1所述的溶液型注射剂，其中：步骤(1)中，取处方量80～90％注射用水加入活性药物和各固体辅料使溶解；步骤(1)中，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调节药液pH；步骤(2)中，向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭；和/或步骤(3)中，将药液用0.45μm微孔...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋名更，王槐胡，黄清炳，吴春暖，郑杨，苏才毅，杨勇，陈振博，赵东明，
申请(专利权)人：海南中和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：