阿托西班注射用溶液的用途和稳定化方法技术

本发明专利技术涉及阿托西班注射用溶液的用途和稳定化方法。一方面，本发明专利技术涉及包含阿托西班或其药用盐的组合物在制备用于有需要的妊娠妇女以推迟即将来临的早产的催产素竞争性拮抗剂中的用途。该组合物中包含治疗有效量的阿托西班或其药用盐，例如醋酸阿托本班。所述组合物为注射用的溶液制剂；例如，所述溶液制剂的组合物每1ml中包含阿托西班或其药用盐以阿托西班计为7.5mg。本发明专利技术还涉及一种包含阿托西班或其药用盐例如醋酸盐的药物组合物，以及涉及该药物组合物的制备方法。本发明专利技术药物组合物可以用于有需要的妊娠妇女以推迟即将来临的早产。的早产。

【技术实现步骤摘要】
阿托西班注射用溶液的用途和稳定化方法


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种由9个氨基酸组成的人工合成环状多肽制备得到的注射用溶液制剂，特别涉及一种用于有需要的妊娠妇女以推迟即将来临的早产的催产素竞争性拮抗剂的的注射用溶液制剂，尤其是涉及一种阿托西班或其药用盐例如醋酸盐的的注射用溶液制剂，还涉及该注射用溶液制剂的制备方法，该方法所制得的阿托西班注射用溶液制剂在长期贮藏时
‑
OH杂质明显更少。

技术介绍

[0002]醋酸阿托西班注射液(Atosiban Acetate Injection)最早由Ferring AB(辉凌公司)研发，于2000年首次被EMEA授权上市销售，其商品名为并于2006年在中国获批上市。目前国内外临床上阿托西班的适应症为：适用于有下列情况的妊娠妇女，以推迟即将来临的早产：每次至少30秒的规律子宫收缩，每30分钟内≥4次；宫颈扩张1
‑
3cm(未经产妇0
‑
3cm)和子宫软化度/变薄≥50％；年龄≥18；妊娠24至33足周；胎心率正常。
[0003]阿托西班是一种催产素类似物，为人工合成的环状多肽，在药品中以醋酸盐的形式存在，是子宫内及胎膜上催产素受体的竞争性拮抗剂，用于治疗早产的唯一具有子宫特异性的宫缩抑制剂，其作用机制是与催产素竞争子宫肌层、胎膜上的催产素受体，减少催产素的功效，减少肌细胞上的钙离子水平，从而抑制子宫收缩。
[0004]阿托西班(Atosiban)的中文化学名称为：1
‑
(3/>‑
硫醇丙醇酸)
‑2‑
(O
‑
乙基
‑
D
‑
酪氨酸)
‑4‑
L
‑
苏氨酸
‑8‑
L
‑
鸟氨酸
‑
催产素，英文化学名为：1
‑
(3
‑
Mercaptopropanoic acid)
‑2‑
(O
‑
ethyl
‑
D
‑
tyrosine)
‑4‑
L
‑
threonine
‑8‑
L
‑
ornithineoxytocin，CAS登记号：90779
‑
69
‑
4，分子式：C43H67N11O12S2，分子量：994.19，其化学结构式为：
[0005][0006]阿托西班在本领域亦有用如下肽链形式表示：
[0007]或者用如下肽链形式表示：
[0008]c[Mpa
‑
D
‑
Tyr(Et)
‑
Ile
‑
Thr
‑
Asn
‑
Cys]‑
Pro
‑
Orn
‑
Gly
‑
NH2，
[0009]其中3
‑
硫醇丙醇酸与半胱氨酸上的巯基环化形成环状九肽即为终产物阿托西班，其中在通过固相合成法制得未环化的线性九肽树脂后，需要执行环化处理使线性九肽树脂的两个巯基环合。
[0010]制备阿托西班醋酸盐药物组合物例如其注射用溶液的方法已有诸多文献报道。例如，CN105920581A(申请号201610367768.1)提供一种醋酸阿托西班组合物，剂型为注射剂。由下列重量份数比的成分制成：醋酸阿托西班(以阿托西班计)1份，甘露醇0.5～0.8份，pH调节剂适量、调节pH至4.1～4.5，抗氧化剂0.05
‑
2份。据信该注射剂醋酸阿托西班注射剂质
量更稳定，不易被氧化。
[0011]CN106267148A(申请号201610665664.9)公开了一种醋酸阿托西班组合物，所述的组合物由醋酸阿托西班、甘露醇、氢氧化钠组成，据信该专利技术提供了一种新的醋酸阿托西班组合物，该组合物的用药安全，抑制宫缩效果明显，不具有副作用，不需要加入抗氧化剂而具有很好的稳定性，该专利技术提供了一种制备醋酸阿托西班注射液的制备方法，保持整个配液过程中温度不变，形成的醋酸阿托西班注射液性能稳定，长时间存储具有较好的稳定性。
[0012]CN111544567B(申请号202010408725.X)涉及一种阿托西班注射液药物组合物及其制备方法。公开的阿托西班药物组合物包括阿托西班、低分子肝素、N
‑
乙酰半胱氨酸、甘露醇、亚硫酸氢钠组成，本专利技术提供了一种新的阿托西班注射液组合物，据信该组合物的用药安全，抑制宫缩效果明显，不具有副作用，具有很好的稳定性，预防早产效果较好。
[0013]CN115040634A(申请号202210870005.4)公开了一种含有阿托西班的药物组合物，其含有醋酸阿托西班、甲硫氨酸、甘露醇、醋酸、醋酸钠、pH调节剂和水，其中阿托西班与甲硫氨酸的摩尔比为1:1。该药物组合物通过对制剂处方优化，降低了对其储藏条件的限制，制剂质量稳定，降低了对敏感影响因素的敏感度，同时更符合人体生理环境，提高了用药安全性及顺应性。据信该制备工艺通过对产品质量影响的关键因素进行控制，使得制剂在储存期内质量稳定、可控，同时制备工艺易于实现及规模化制备。
[0014]尽管这些文献提及使用各种方式来提高阿托西班注射液组合物的稳定性。然而，一方面，这些文献所用辅料有些本身就是不稳定的物质，例如CN111544567B之低分子肝素、N
‑
乙酰半胱氨酸、亚硫酸氢钠，CN115040634A之甲硫氨酸；另一方面，有些文献所关注的杂质并非注射液贮藏条件下所能引入的，例如CN115040634A所述聚合物杂质在注射液贮藏条件不并不能增长，而是在原料环化反应条件下形成的；另一方面，有些文献提供的稳定性数据并不能确定其能否有效的检测各规定杂质的规定变化情况或者稳定性试验设计本身存在问题，例如CN106267148A使用40℃放置6个月的条件对需要4℃贮藏的药物进行模拟市售的加速稳定性试验显然不妥，并且其中的杂质测定方法并不能对杂质进行归属。CN105920581A案以60℃条件对需要4℃贮藏的药物进行稳定性试验其结果亦不具可比性。
[0015]本专利技术人研究团队已经发现，具有如下结构的杂质(杂质[Gly9‑
OH]‑
阿托西班，在本专利技术中可称为杂质1)：(3
‑
巯基丙酰)
‑
D
‑
(O
‑
乙基)
‑
酪氨酰
‑
L
‑
异亮氨酰
‑
L
‑
苏氨酰
‑
L
‑
天冬酰胺酰
‑
L
‑
半胱氨酰
‑
L
‑
脯氨酰
‑
L
‑
鸟氨酰<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.包含阿托西班或其药用盐的组合物在制备用于有需要的妊娠妇女以推迟即将来临的早产的催产素竞争性拮抗剂中的用途；或者在制备用于有下列情况的妊娠妇女以推迟即将来临的早产的药物中的用途：每次至少30秒的规律子宫收缩，每30分钟内≥4次；宫颈扩张1
‑
3cm(未经产妇0
‑
3cm)和子宫软化度/变薄≥50％；年龄≥18；妊娠24至33足周；胎心率正常。2.根据权利要求1的用途，其中所述组合物中包含治疗有效量的阿托西班或其药用盐，例如醋酸阿托本班。3.根据权利要求1的用途，其中所述组合物为注射用的溶液制剂；例如，所述溶液制剂的组合物每1ml中包含阿托西班或其药用盐以阿托西班计为7.5mg。4.根据权利要求1的用途，其中所述溶液制剂的组合物还包含甘露醇，例如浓度为1～10％(w/v)；例如，所述溶液制剂的组合物还包含山梨醇，例如其浓度为1～10％(w/v)；例如，所述溶液制剂的组合物还包含马来酸，例如其浓度为0.1～1％(w/v)；例如，所述溶液制剂的组合物中还包含酸碱调节剂，例如盐酸或氢氧化钠或其水溶液，例如此类酸碱调节剂的用量是使得组合物的pH值为4.0～6.0的量。5.根据权利要求1的用途，其中所述溶液制剂的组合物的pH值为4.0～6.0。6.根据权利要求1的用途，其中所述溶液制剂的组合物中包含小于2％的杂质[Gly9‑
OH]
‑
阿托西班，例如包含小于1.5％的杂质[Gly9‑
OH]
‑
阿托西班，例如包含小于1％的杂质[Gly9‑
OH]
‑
阿托西班，例如包含小于0.5％的杂质[Gly9‑
OH]
‑
阿托西班，例如包含小于0.25％的杂质[Gly9‑
OH]
‑
阿托西班；例如，所述溶液制剂的组合物中包含大于0.005％的杂质[Gly9‑
OH]
‑
阿托西班，例如包含大于0.01％的杂质[Gly9‑
OH]
‑
阿托西班，例如包含大于0.015％的杂质[Gly9‑
OH]
‑
阿托西班，例如包含大于0.02％的杂质[Gly9‑
OH]
‑
阿托西班，例如包含大于0.025％的杂质[Gly9‑
OH]
‑
阿托西班，例如包含大于0.05％的杂质[Gly9‑
OH]
‑
阿托西班；例如，所述溶液制剂的组合物在25℃条件下放置6个月后，与0月相比，杂质[Gly9‑
OH]
‑
阿托西班增加百分数大于25％，例如大于50％，例如大于75％，例如大于100％，例如大于125％；例如，所述溶液制剂的组合物在25℃条件下放置6个月后，与0月相比，杂质[Gly9‑
OH]
‑
阿托西班增加百分数小于500％，例如小于400％，例如小于300％，例如小于200％；例如，所述溶液制剂的组合物的每个最小包装单元中包含药液0.5ml～10ml，例如0.75ml～7.5ml，例如0.9ml或5ml。7.一种药物组合物，其中包含治疗有效量的阿托西班或其药用盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：薄乐，赵彤，吴春暖，杨睦，陈振博，杨勇，王文，赵东明，
申请(专利权)人：海南中和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：