稳定的胸腺五肽冻干粉针剂及其制法制造技术

本发明专利技术涉及一种稳定的胸腺五肽冻干粉针剂及其制法。具体地说，胸腺五肽冻干粉针剂中包含胸腺五肽和甘露醇，每瓶中包含胸腺五肽0.5～15mg。胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂中还包含酸碱调节剂，其用量是调节药物的酸碱度至pH＝6.0～8.0，所述酸碱调节剂是盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液。本发明专利技术的胸腺五肽冷冻干燥粉针剂可用于恶性肿瘤病原体因放疗、化疗所致的免疫功能低下，18岁以上的慢性乙型肝炎，各种原发性或继发性T细胞缺陷病(例如：儿童先天性免疫缺陷病)，自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮)，各种细胞免疫功能低下的疾病，以及可用于肿瘤的辅助治疗。本发明专利技术冷冻干燥粉针剂具有优良的效果。冻干燥粉针剂具有优良的效果。

【技术实现步骤摘要】
稳定的胸腺五肽冻干粉针剂及其制法


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种可用于原发性免疫缺陷、继发性免疫缺陷、恶性肿瘤患者的免疫功能低下等的免疫调节剂，该免疫调节剂以胸腺五肽作为活性成分。特别地，本专利技术涉及一种由改进的胸腺五肽注射用溶液制剂经冷冻干燥制成的一种稳定的胸腺五肽冻干粉针剂，以及该种冷冻干燥粉针剂的制备方法。

技术介绍

[0002]胸腺五肽(Thymopentin，TP
‑
5)是胸腺生成素II第32～36位的氨基酸残基片段，但保留了胸腺生成素的生物学活性，具有和胸腺提取物胸腺素和胸腺肽相同的生理功能和药效。
[0003]胸腺五肽是由五个氨基酸组成的合成多肽，其分子式为C30H49N9O9，分子量为679.77，CAS登记号69558
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55
‑
0，胸腺五肽的英文化学名：N
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(N
‑
(N
‑
(N2
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L
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Arginyl
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L
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lysyl)
‑
L
‑
α
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aspartyl)
‑
L
‑
valyl)
‑
L
‑
tyrosine，中文化学名为：N
‑
[N
‑
[N[N2‑
L
‑
精氨酰
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L
‑
赖氨酰]‑
L
‑
α
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天门冬氨酰]‑
L
‑
缬氨酰]‑
L
‑
酪氨酸，化学结构式为：
[0004][0005]胸腺五肽于1985年首次在意大利上市，一些市售产品的商品名包括Immunox(Cilag)、Sintomodulina(Italfarmaco)、Timunox(Cilag)。国内于1992年首次合成胸腺五肽，并于1996年获卫生部批准临床使用，用于治疗恶性肿瘤患者因放疗、化疗所致的免疫功能低下，慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎，自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤炎、慢性肾炎)，2型糖尿病，更年期综合症等多种疾病。
[0006]胸腺五肽的原料药、小容量注射液、冷冻干燥粉针剂已在国内上市销售，并且它们已载入2015年版中国药典和2020年版中国药典。小容量注射液是胸腺五肽的灭菌水溶液，而冷冻干燥粉针剂是胸腺五肽加适量甘露醇等赋形剂经冷冻、干燥制成的无菌冻干品。然而，如2020年版中国药典所记载的胸腺五肽注射液(1ml:1mg和1ml:10mg两种规格)需要在2～8℃条件下贮藏，并且多数市售产品规定的效期也通常为18月而非通常的2年或以上；即使是冷冻干燥的粉针剂，2020年版中国药典所记载的注射用胸腺五肽(1mg和10mg两种规格)也需要在不超过20℃的凉暗处贮藏非而常规的低于30℃的常温条件贮藏。可见，不论是呈水溶液状态的小容量注射液，还是无水的冷冻干燥粉针剂，胸腺五肽均是不理想的。
[0007]现有技术公开了一些制备胸腺五肽注射制剂的方法。
[0008]中国专利申请号201210302762.8(姚云)公开了一种含有胸腺五肽化合物的药物组合物，特别是一种注射制剂，它的处方、应用及其制备方法，每1000支注射剂，由以下配比的组分制成：胸腺五肽0.5
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2g；甘露醇50
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200g；EDTA钙1
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3g；维生素C1
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2g，摩尔比为1：4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液1000ml；用注射用水定容到2000ml，接着经过冷冻干燥制备成冷冻干燥粉针剂。本专利技术人认为维生素C本身就是一种不稳定的因素，因此该技术不可取。
[0009]中国专利申请号201210295672.0(济生)一种提高免疫力，治疗肝炎、T细胞缺陷病、自身免疫性疾病等疾病的由5种氨基酸组成的胸腺五肽药物的组合物，含有1～10重量份的由5种氨基酸组成的胸腺五肽、0.4
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0.6重量份的枸橼酸、1.4
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1.6重量份的磷酸氢二钾和48
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52重量份的葡萄糖。其制法包括：取枸橼酸、磷酸氢二钾和葡萄糖加入注射用水中溶解；然后加胸腺五肽搅拌溶解并搅拌均匀，加针用活性炭搅拌，过滤脱炭，滤膜过滤除菌得滤液；滤液分装或冷冻干燥即得胸腺五肽药物组合物。然而已有诸多文献(例如，尹雅姝，等，RP
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HPLC法测定胸腺五肽溶液的稳定性，沈阳药科大学学报，2007，24(2)：89)记载磷酸盐不宜作为胸腺五肽的缓冲剂，其会对活性成分的稳定性产生不利影响。
[0010]此外，柳莲文献(柳莲，等，注射用胸腺五肽的工艺研究，才智.2010(17):31)公开了通过实验对胸腺五肽的原料及其辅料的筛选最后确定剂型为冻干粉针原料胸腺五肽，5％甘露醇作为赋形剂。活性炭用量暂定为0.1％(w/v)。并确立其处方及简单工艺。
[0011]张立华文献(张立华，中国药业，注射用胸腺五肽冻干粉针的稳定性考察，2004，13(19)：45)考察了注射用胸腺五肽冻干粉针的稳定性，以延长其使用有效期。对生产时间在两年以上的注射用胸腺五肽冻干粉针(1mg)按照部颁标准进行检验，考察其稳定性。生产两年以上的产品检验结果与0个月时比较，无显著差异。生产两年以上的产品性能稳定，可以延长其使用有效期。该文献未提供粉针剂配方，并且稳定性考察条件未提供，因此不便比较。
[0012]CN102138908A(中国专利申请号201010622098)涉及一种制备注射用胸腺五肽冻干粉针及其制备工艺中的冷冻干燥工艺。通过该冷冻干燥制备的胸腺五肽冻干粉针据信具有产品含水量低，外观好，具有更优异的复溶性能，产品质量稳定，易于贮运等优点。该专利技术注射用胸腺五肽冻干粉针及其制备工艺，采用常规工艺将胸腺五肽和必须的辅料配制成水溶液，将该水溶液放入冷冻干燥机中，然后进行冷冻干燥阶段。冷冻干燥阶段包括:(1)预冻阶段；(2)预冻恒温阶段；(3)冷冻升华干燥阶段；(4)梯度升温再干燥阶段。
[0013]CN101411864A(中国专利申请号200810227892.3)公开了一种胸腺五肽干粉制剂及其制备方法。该方法，是将赋形剂溶于水中，得到溶液I，过滤溶液I，收集滤液I；将胸腺五肽加入滤液I中，得到溶液II，过滤溶液II，收集滤液II；然后将所述滤液II进行冷冻干燥，得到胸腺五肽干粉制剂；所述赋形剂为甘露醇、乳糖和甘氨酸中的任一种。
[0014]因此，本领域仍然期待有新的方法来制备具有一种或多种优良性质的胸腺五肽注射制剂，例如溶液型的注射制剂，或者冷冻干燥的粉针剂。

技术实现思路

[0015]本专利技术的目的在于提供一种新的方法来制备具有一种或多种优良性质的胸腺五肽注射制剂例如溶液型的注射制剂。已经出人预料地发现，通过使胸腺五肽与注射用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂，其每瓶中包含胸腺五肽0.5～15mg和甘露醇20mg～50mg。2.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，其每瓶中包含胸腺五肽1～10mg，例如1mg或10mg。3.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，其每瓶中包含甘露醇20mg～40mg，例如25mg～30mg。4.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，其中还包含酸碱调节剂；例如，该酸碱调节剂的用量是该粉针剂加水5ml溶解后药液pH＝6.0～8.0，尤其是药液pH＝6.5～7.5，尤其是药液pH＝6.7～7.3；例如，所述酸碱调节剂是盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液，例如是1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液。5.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，其中还包含L
‑2‑
氨基丙酸；例如，该冷冻干燥粉针剂每瓶中包含L
‑2‑
氨基丙酸0.5mg～5mg，例如0.8mg～4mg，例如1mg～3mg，例如1mg～2.75mg；或者，其中还包含(2R,3R)
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2,3
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二羟基丁二酸；例如，该冷冻干燥粉针剂每瓶中包含(2R,3R)
‑
2,3
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二羟基丁二酸0.5mg～3mg，例如0.6mg～2.5mg，例如0.65mg～2mg，例如0.65mg～1.75mg。6.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：(1)取适量注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；(2)向药液中加入针用活性炭，搅拌适时后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；(3)用微孔滤膜过滤除菌，灌装到管制玻璃瓶中，半加塞；(4)将灌装的药液置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，直至水分降至2.5～3％，密塞，即得注射用胸腺五肽的冷冻干燥粉针剂。7.根据权利要求1的冷冻干燥粉针剂，其中：步骤(1)中，取处方量80～90％注射用水加入活性药物和各固体辅料...

【专利技术属性】
技术研发人员：王文，陈超，蔡于江，郑岳平，赵彤，万丽娟，杨勇，陈振博，赵东明，
申请(专利权)人：海南中和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：