三氮唑－N－四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及通式(I)化合物及其盐，这类化合物有较强的逆转肿瘤多药耐药(MDR)作用，部分化合物活性远高于维拉帕米，并且具有较小的细胞毒性，本发明专利技术还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂。本发明专利技术合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：

【技术实现步骤摘要】
三氮唑-N-四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类P-糖蛋白抑制剂，本专利技术还公开了其制备方法以及该类化合物在多药耐药逆转剂中的应用。技术背景多药耐药(multidrugresistance，MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药后，对其它结构和作用机制不同的抗肿瘤药物也产生交叉耐药的现象。多药耐药的发生是目前肿瘤化学治疗失败的一个主要原因，同时也是肿瘤治疗中最常见、棘手的问题。因此，寻找逆转MDR药物以抑制多药耐药的产生已成为肿瘤治疗中亟待解决的问题。肿瘤多药耐药现象产生的机制多样，涉及复杂的分子生物学基础目前尚未被完全解析，但其中肿瘤细胞跨膜转运蛋白——(P-glycoprotein，P-gp)的过度表达被认为是多药耐药产生的最主要原因。过度表达的P-糖蛋白利用ATP水解释放的能量将进入肿瘤细胞内的药物泵出细胞外，导致细胞内抗肿瘤药物的浓度低于有效浓度，使肿瘤细胞对多种化疗药物耐受，从而产生MDR。自第一个多药耐药逆转剂维拉帕米被发现以来，多药耐药逆转剂的研究已历经三代。其中第一代以维拉帕米和环孢霉素A为代表，此类抑制剂具有较大的心血管副作用；第二代抑制剂活性增强，如Valspodar和Biricodard，但该类抑制剂明显影响与其联合应用抗癌药物的血浆药物动力学，限制了其在临床上的应用；第三代抑制剂是基于构效关系研究而设计开发的化合物，此类化合物抑制剂具有较好的活性和选择性，如Elacridar、Tariquidar和WK-X-34等。然而，由于各种副作用的出现，目前仍未有有效的逆转剂应用于临床治疗。本专利技术涉及结构新颖的三氮唑-N-四氢异喹啉类化合物，其具有P-糖蛋白抑制活性，其中部分化合物活性高于维拉帕米且几乎无细胞毒性。所述通式(I)化合物及其药用盐具有潜在的预防和治疗肿瘤多药耐药发生和治疗肿瘤发生的作用，具有在制备抗肿瘤药物中应用的价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新型具有P-gp抑制作用的新型肿瘤多药耐药逆转剂。该类化合物具有三氮唑-N-四氢异喹啉结构，有较低的细胞毒性和较强的MDR逆转活性，有利于提高抗肿瘤药物的疗效。本专利技术的目的在还于提供一类三氮唑-N-四氢异喹啉类肿瘤多药耐药逆转剂的制备方法。详细
技术实现思路
如下：本专利技术合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：其中X选自：-NHCO-或-CONH-基团；其中L选自：-CH2-或-Ph-基团；其中R1选自：取代或未取代C1～C5烷基、取代或未取代C1～C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、环烷基；其中R2和R3相同或不同，分别选自：H、卤素、取代或未取代C1-C5烷基，取代或未取代C1-C5烷氧基、硝基或者当R4和R5取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基。本专利技术的优选方案，一种通式(I)的化合物或其可药用的盐，其是通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：其中X选自：-NHCO-，-CONH-，-SO2NH-或-NHSO2-基团；其中Y选自：-O-或-NH-基团；其中L选自：-CH2-或-Ph-基团；其中R1选自：取代或未取代C1～C5烷基、取代或未取代C1～C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、环烷基；本专利技术的优选化合物包括，但不限于：2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2-基)乙基)1H-1，2，3-三氮唑-4-基)胺基)甲基)-N苯基苯甲酰胺(1)；2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰胺(2)；N-(4-(叔丁基)苯基)-2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯甲酰胺(3)；N-(4-氯苯基)-2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯甲酰胺(4)；2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基))-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺(5)；(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)(吗啉)甲酮(6)；2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)苯甲酰胺(7)；2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺(8)；2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(9)；N-(苯并[1，3]5-二氧杂环戊烯基)-2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯甲酰胺(10)；2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)异丁基苯甲酰胺(11)；N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)噻吩-2-甲酰胺(12)；N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)噻吩-3-甲酰胺(13)N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(14)；N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-5-噻吩-2-甲酰胺(15)；5-氯-N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-2-噻吩甲酰胺(16)；N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)吡啶酰胺(17)；N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)异烟酰胺(18)；2-氯-N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)烟酰胺(19)；N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(20)；N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物及其可药用盐：

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物及其可药用盐：其中X选自：-NHCO-或-CONH-基团；其中L选自：-CH2-或-Ph-基团；其中R1选自：取代或未取代C1～C5烷基、取代或未取代C1～C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、环烷基；其中R2和R3相同或不同，分别选自：H、卤素、取代或未取代C1-C5烷基，取代或未取代C1-C5烷氧基、硝基或者当R4和R5取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基。2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其可药用的盐，其是通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：其中X选自：-NHCO-，-CONH-，-SO2NH-或-NHSO2-基团；其中L选自：-CH2-或-Ph-基团；其中R1选自：取代或未取代C1～C5烷基、取代或未取代C1～C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、环烷基。3.根据权利要求1-4所定义的通式(I)化合物及其可药用盐，该化合物选自：2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2-基)乙基)1H-1，2，3-三氮唑-4-基)胺基)甲基)-N苯基苯甲酰胺；2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰胺；N-(4-(叔丁基)苯基)-2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯甲酰胺；N-(4-氯苯基)-2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯甲酰胺；2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基))-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺；(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)(吗啉)甲酮；2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)苯甲酰胺；2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺；2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺；N-(苯并[1，3]5-二氧杂环戊烯基)-2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯甲酰胺；2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)异丁基苯甲酰胺；N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)噻吩-3-甲酰胺；N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-5-噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-2-噻吩甲酰胺；N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)吡啶酰胺；N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)异烟酰胺；2-氯-N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)烟酰胺；N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)喹啉-3-甲酰胺；N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)喹啉-2-甲酰胺；N-(2-(((1-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)呋喃-2-甲酰胺；N-(2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；N-(2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)噻吩-3-甲酰胺；N-(2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺；N-(2-(((1-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2基)乙基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)氨基)苯基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；N-(2-(((1-(4...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文龙，钱海，廖晨，赫斯曼，李慧兰，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32