一种新型神经氨酸苷酶抑制类化合物及其制备方法和在医学上的应用技术

本发明专利技术涉及一种新型神经氨酸苷酶抑制类化合物及其制备方法和在医学上的应用，具体而言，本发明专利技术涉及一种通式（I）所示新型神经氨酸苷酶抑制类化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，以及其作为治疗剂，特别是在制备治疗由病毒引起感染的药物中的用途，其中通式（I）中的各取代基的定义与权利要求书中的定义相同

A new type of neuraminidase inhibitor and its preparation and application in medicine

The invention relates to a new application, neuraminidase inhibitory compounds and their preparation method and medicine in particular, the invention relates to a pharmaceutical composition of formula (I) shown new neuraminidase inhibitory compounds, its preparation method and containing the compound, as well as its the treatment agent, especially in preparation for the use of drugs in the infection caused by a virus, the general formula (I) in each substituent definition and claim definition in the same book

【技术实现步骤摘要】
一种新型神经氨酸苷酶抑制类化合物及其制备方法和在医学上的应用
本专利技术属于医药化学领域，涉及新型的神经氨酸苷酶抑制剂的衍生物、制备方法、含有该衍生物的药物组合物，以及此类衍生物在抗感染疾病中的用途。
技术介绍
流行性感冒，简称流感，是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道传染病。该疾病传染性强，传播面广，常为地方性流行。2009年全球流感病毒感染患者高达上亿人，死亡人数约为一万三千六百人。因此，流行性感冒是目前期待解决的重要公共健康问题之一。已发现，流感病毒脂质包膜具有2个重要的糖蛋白，分别为血凝素和神经氨酸苷酶(neuraminidase)。其中神经氨酸苷酶是一种糖水解酶，其通过分裂唾液酸残基，使病毒从宿主细胞上释放后不能自行相互聚合，从而促进病毒在粘膜的分泌物中弥散、传播，并且通常还认为神经氨酸苷酶与流行性感冒病毒的致病性相关。神经氨酸苷酶已经成为治疗流行性感冒的一个药物靶点。奥塞米韦(Oseltamivir，即“达菲”，见下式)即是一种作用于神经氨酸苷酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，因此可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而进一步抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。目前，达菲被广泛用于治疗流感。然而，由于达菲价格昂贵，在一定程度上限制了其应用。更为不利的是，在长期应用过程中，流感病毒快速变异，已经出现了达菲耐药性突变株，例如甲型H1N1流感病毒H274Y突变株。鉴于此，已经开始研究和开发达菲的前药或衍生物，以用于抑制达菲抗药性病毒。例如以下式表示的化合物1(公开于WO96/026933)，其为用胍基取代氨基的奥塞米韦胍类似物，能有效抑制流行性感冒病毒(参见ChoungU.Kim等人，Structure-ActivityRelationshipStudiesofNovelCarbocyclicInfluenzaNeuraminidaseInhibitors.J.Med.Chem.1998，41，2451-2460)。然而，研究表明，化合物1的体内半衰期短，仅有2-5个小时(参见Li，W.等人，IdentificationofGS4104asanorallybioavailableprodrugoftheinfluenzavirusneuraminidaseinhibitorGS4071.AntimicrobAgentsChemother，1998.42(3)：p.647-653)，限制了其在治疗流感方面的应用。因此，本领域仍然需要开发能够有效抑制神经氨酸苷酶、从而能够治疗流感及抑制其传播的化合物。
技术实现思路
：为了改善化合物1在动物体内的半衰期，从而优化化合物1抑制神经氨酸苷酶的作用，本专利技术人有针对性地设计了化合物1的多种前药，并通过大量实验测定这些化合物1的前药的体内半衰期。专利技术人发现，采用化合物1的结构改造，可以使化合物1在动物体内的半衰期得到显著提高。因此，本专利技术的一个目的在于提供一种作为新型神经氨酸苷酶抑制类化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，以满足目前对于神经氨酸苷酶抑制剂类药物的需求。本专利技术的另一个目的在于提供以所述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物为活性成分的药物组合物。本专利技术的又一个目的在于提供所述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或药物组合物在制药方面的用途。本专利技术的还一个目的在于提供采用所述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或者采用所述药物组合物用于治疗相关疾病的方法。为了实现上述目的，本专利技术采取的技术方案如下：一方面，本专利技术提供一种式（I）所示的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，R1独立为氢、羟基、卤素、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、C(O)O、OC(O)、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，R2独立为氢、羟基、卤素、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、C(O)O、OC(O)、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，R3和R4同时为卤素、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基，并且其中：R3独立为卤素、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基，R4独立为卤素、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基，R5选自C1-C12烷基、C3-C6环烷基、或C3-C12环烷基烷基。R6选自H、，-R7-R8-R9和-R10-R11-R12同时为氢，并且其中，R7独立地为键或O；R10独立地为键或O；R8独立地为键、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、CH2OC(O)、C(O)CH2OC(O)；R11独立地为键、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、CH2OC(O)、C(O)CH2OC(O)；R9独立地为H、C(O)O、OC(O)、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，或R7独立地为被1-3个选自下述的取代基取代的C(O)O、OC(O)、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基：烷基、亚烷基、羟基、氧代、卤代、氰基、叠氮、硝基、氨基烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、烷氨基、烷氨基烷基、卤代烷氧基；R12独立地为H、C(O)O、OC(O)、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，或R2独立地为被1-3个选自下述的取代基取代的C(O)O、OC(O)、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基：烷基、亚烷基、羟基、氧代、卤代、氰基、叠氮、硝基、氨基烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、烷氨基、烷氨基烷基、卤代烷氧基。本专利技术提供的新型神经氨酸苷酶抑制类化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中所述化合物选自以下结构之一：再一方面，本专利技术提供一种药物组合物，该药物组合物包含式Ia所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，以及药学上可接受的辅料。所述药物可接受的盐是指本专利技术的化合物可以与无机酸或有机酸形成可药用盐，其中无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸；所述有机酸诸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、草酸、马来酸、柠檬酸。所述溶剂化物例如水合物、醇合物等。所述化合物包括消旋体、S构型、R构型。选择和制备药物可接受的盐和溶剂化物等是本领域公知技术。根据具体剂型和施用方式，所述药物组合物中的药学上可接受的辅料可以包括下述的一种或多种：稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充所述药物组合物可以为临床施用的任何剂型，例如片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。优选地，本专利技术提供的药物组合物经胃肠外输注、局部施用或口服施用。进一步优选经胃肠外输注施用，例如采用静脉点滴、静脉注射和肌肉注射施用。又一方面，本专利技术提供上述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由病毒引起的感染；优选地，所述病毒为流行性感冒病毒。并且，本专利技术还提供上述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（I）所示的神经氨酸苷酶抑制类化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，

【技术特征摘要】
1.式（I）所示的神经氨酸苷酶抑制类化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，R1独立为氢、羟基、卤素、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、C(O)O、OC(O)、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，R2独立为氢、羟基、卤素、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、C(O)O、OC(O)、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，R3和R4同时为卤素、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基，并且其中：R3独立为卤素、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基，R4独立为卤素、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基，R5选自C1-C12烷基、C3-C6环烷基、或C3-C12环烷基烷基。2.R6选自H、,-R7-R8-R9和-R10-R11-R12同时为氢，并且其中，R7独立地为键或O；R10独立地为键或O；R8独立地为键、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、CH2OC(O)、C(O)CH2OC(O)；R11独立地为键、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、CH2OC(O)、C(O)CH2OC(O)；R9独立地为H、C(O)O、OC(O)、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，或R7独立地为被1-3个选自下述的取代基取代的C(O)O、OC(O)、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基：烷基、亚烷基、羟基、氧代、卤代、氰基、叠氮、硝基、氨基烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、烷氨基、烷氨基烷基、卤代烷氧基；R12独立地为H、C(O...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆华龙，
申请(专利权)人：陕西合成药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61