一种含泮托拉唑钠的冻干组合物制造技术

本发明专利技术提供一种含泮托拉唑钠的冻干组合物，该冻干组合物包含泮托拉唑钠单水合物的晶型，其分子式为C16H14F2N3O4S·H2O。本发明专利技术制备得到的冻干组合物引湿性低，稳定性好，具有高度的长期稳定性，有利于保持产品的质量。本发明专利技术还公开了制备冻干组合物的方法，本发明专利技术的制备方法简单，易操作，且能够制备得到引湿性低、稳定性好的泮托拉唑钠冻干组合物。

A freeze-dried composition containing pantopazolazole sodium

The invention provides a freeze-dried composition containing pantoprazole sodium, which contains the crystal form of pantoprazole sodium monohydrate, and its molecular formula is C16H14F2N3O4S. H2O. The freeze-drying composition prepared by the invention has low wettability, good stability, high long-term stability, and is beneficial to maintain the quality of the product. The invention also discloses a method for preparing freeze-dried compositions. The preparation method is simple and easy to operate, and it can prepare pantoprazole sodium freeze-dried composition with low wetting property and good stability.

【技术实现步骤摘要】
一种含泮托拉唑钠的冻干组合物
本专利技术属于注射用冻干制剂领域，特别是一种含泮托拉唑钠的冻干组合物及其制备方法。
技术介绍
泮托拉唑钠，化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠盐，是一种新型的抗溃疡药，其直接作用于胃粘膜壁细胞，从而抑制胃酸分泌，适用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡等，临床主要用于闭塞综合征、血栓性静脉炎、毛细血管出血等。据论文和专利报道，根据析晶溶剂和条件的不同，泮托拉唑钠有十余种不同的晶型，其中泮托拉唑钠的水合物有半水合物、单水合物、倍半水合物和二水合物。在这些水合物中，单水合物和倍半水合物分别收入《中华人民共和国药典》和欧美药典。《中华人民共和国药典》收载的为泮托拉唑钠的单水合物(C16H14F2N3O4S·H2O)，是国内企业主要研制的产品，1个泮托拉唑钠分子含有1分子结晶水；而美国药典和欧洲药典中收载的品种均为泮托拉唑钠倍半水合物(C16H14F2N3O4S·1.5H2O)。泮托拉唑钠具有亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，易受高温、光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响而不稳定。尤其在酸性条件时，泮托拉唑钠的化学结构可发生破坏性变化，外观上将出现变色和聚合现象。泮托拉唑钠的稳定性受产品的含水量和吸湿性的影响非常大，对原料药的影响因素试验结果显示，产品在75％的相对湿度条件下，引湿增重非常明显，在水分的影响下，产品降解加快，导致含量下降和有关物质升高。对比不同晶型的泮托拉唑钠发现，与无水物相比，其泮托拉唑钠水合物具有引湿性低、稳定性好的优势，因此目前国内外药企开发的泮托拉唑钠原料均为水合物。泮托拉唑钠单水合物具有较高的稳定性，但是其不能直接使用，只有将其制备成制剂产品才能使用。而注射剂是一种方便使用的制剂形式。泮托拉唑钠注射剂采用冻干粉针的形式，以固体方式储存，以提高产品的稳定性，临用前加注射用水配制成注射液。尽管如此，受含水量和产品引湿性的影响，制剂还存在一定的稳定性隐患。按照目前冷冻干燥的一般工艺，所制得的冻干品基本上都是无定形态的无水物，难以得到更稳定的泮托拉唑钠水合物晶型，其稳定性相对于原料泮托拉唑钠单水合物严重下降；而产品中所含的水分多为游离水，对保持泮托拉唑钠的长期稳定性不利。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含泮托拉唑钠的冻干组合物及其制备方法，以提高泮托拉唑钠注射剂的产品质量，提高其长期稳定性和使用安全性。为实现本专利技术的第一个目的，本专利技术采用以下的技术方案：一种含泮托拉唑钠的冻干组合物，所述冻干组合物包含泮托拉唑钠单水合物的晶型，其分子式为C16H14F2N3O4S·H2O。优选地，制备所述冻干组合物的原料包括以下重量份数的物质：泮托拉唑钠单水合物1、螯合剂0.025～0.04、赋形剂0～0.125；所述冻干组合物的制备包括冻干用溶液的配制步骤和冻干步骤。优选地，所述冻干步骤如下：将所述冻干用溶液分装后置于冷冻干燥机中，降温至-45～-55℃，保持1～4h，继续降温至-75～-85℃，保持3～5h，然后开启真空泵，控制压力为40～120Pa，升高温度至-20～-30℃，冷冻干燥36～54h，完成冻干过程。为实现本专利技术的第二个目的，本专利技术采用以下的技术方案：提供一种前述的含泮托拉唑钠的冻干组合物的制备方法，所述制备方法包括：(1)冻干用溶液的配制：将泮托拉唑钠单水合物、赋形剂和螯合剂用有机溶剂的水溶液溶解，得到混合溶液，并用无机碱的水溶液调节所述混合溶液的pH至9.0～10.5，得到冻干用溶液；其中，所述泮托拉唑钠单水合物、赋形剂和螯合剂的重量份数分别为1、0.025～0.04(优选0.03～0.04，比如0.0375)、0～0.125(优选0.05～0.125，比如0.06)；(2)冻干：将步骤(1)得到的冻干用溶液分装后置于冷冻干燥机中进行冻干。由于泮托拉唑钠单水合物在碱性环境中稳定性较好，在冻干用溶液配制中可加入无机碱的水溶液，但考虑到药物本身是钠盐的形式，加入无机碱不宜过多，因此，加入无机碱将溶液的pH调节至9.0～10.5，优选的无机碱为氢氧化钠。本领域技术人员可以理解，步骤(1)中，可以用微孔滤膜对调节pH后的混合溶液进行过滤以除菌，比如0.80μm、0.45μm或0.22μm的微孔滤膜，优选采用0.22μm的微孔滤膜。优选地，所述步骤(2)包括：将步骤(1)得到的冻干用溶液分装后置于冷冻干燥机中，进行第一预冻过程，即降温至-45～-55℃(比如-50℃)，保持1～4h(比如2h)；再进行第二预冻过程，即继续降温至-75～-85℃(比如-80℃)，保持3～5h；然后进行升华过程，即开启真空泵，控制真空度为40～120Pa(比如40～80Pa)，升高温度至-20～-30℃(比如-25℃)，冷冻干燥36～54h(比如48h)，完成冻干过程。优选地，所述步骤(2)中，是将步骤(1)得到的冻干用溶液分装于西林瓶中，然后置于冷冻干燥机中进行冻干。优选地，所述有机溶剂为丙酮、乙醇或叔丁醇中的任意一种或多种的组合，优选为丙酮；所述有机溶剂的水溶液中有机溶剂的浓度为30～70v％，优选为45-65v％，比如60v％，以保证通过冷冻干燥得到含有泮托拉唑钠单水合物晶型的冻干组合物产品。所述螯合剂的作用是用于络合微量的金属离子，提高药物稳定性，具有这一作用的药学上常用的螯合剂均可使用，优选地，所述螯合剂为依地酸二钠、羟乙基乙二胺三乙酸或氨基三乙酸中的任意一种或多种的组合，优选为依地酸二钠或氨基三乙酸中的任意一种或两种的组合，更优选为依地酸二钠。依地酸二钠，别名乙二胺四乙酸二钠，即EDTA-2Na，白色晶体状粉末。为使冻干粉针的外观更美观，优选地，所述赋形剂为甘露醇或葡萄糖中的任意一种或两种的组合。赋形剂有利于使得到的冻干组合物产品外形完整，外观更美观。但是赋形剂有可能会影响冻干过程中的结晶过程，影响晶型结构。因此赋形剂的量只有在合适的范围内才能兼顾两者，得到既结晶完整，又外观美观的含有泮托拉唑钠单水合物晶型的冻干组合物产品。本专利技术的有益效果在于：(1)目前，泮托拉唑钠产品中所含的水分多为游离水，含泮托拉唑钠的常规冻干组合物基本上是无定形态的无水物，均不利于泮托拉唑钠的长期稳定性；而通过本专利技术制备方法得到的含泮托拉唑钠的冻干组合物包括泮托拉唑钠单水合物的晶型，引湿性低，稳定性好，具有高度的长期稳定性，有利于保持产品的质量；(2)目前，常规的冻干用溶液配制时是用水来溶解泮托拉唑钠、赋形剂和螯合剂，且目前常规的冻干工艺得到的多为泮托拉唑钠的无水物，在晶型结构上表现为无定形态，引湿性严重，稳定性差；本专利技术的制备方法，通过利用一定浓度的有机溶剂来溶解泮托拉唑钠、赋形剂和螯合剂，实现对冻干用溶液的配制，并通过本专利技术的冻干工艺得到含泮托拉唑钠的冻干组合物，引湿性低，可以保持特定的结晶态晶型结构，长期稳定性好，产品质量可长时间保持。附图说明图1是实施例1得到的冻干组合物的XRD谱图；图2是实施例2得到的冻干组合物的XRD谱图；图3是实施例3得到的冻干组合物的XRD谱图；图4是实施例4得到的冻干组合物的XRD谱图；图5是实施例5得到的冻干组合物的XRD谱图；图6是实施例6得到的冻干组合物的XRD谱图；图7是实施例7得到的冻干本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含泮托拉唑钠的冻干组合物，其特征在于，所述冻干组合物包含泮托拉唑钠单水合物的晶型，其分子式为C16H14F2N3O4S·H2O。

【技术特征摘要】
1.一种含泮托拉唑钠的冻干组合物，其特征在于，所述冻干组合物包含泮托拉唑钠单水合物的晶型，其分子式为C16H14F2N3O4S·H2O。2.根据权利要求1所述的冻干组合物，其特征在于，制备所述冻干组合物的原料包括以下重量份数的物质：泮托拉唑钠单水合物1、螯合剂0.025～0.04、赋形剂0～0.125；所述冻干组合物的制备包括冻干用溶液的配制步骤和冻干步骤。3.根据权利要求2所述的冻干组合物，其特征在于，所述冻干步骤如下：将所述冻干用溶液分装后置于冷冻干燥机中，降温至-45～-55℃，保持1～4h，继续降温至-75～-85℃，保持3～5h，然后开启真空泵，控制压力为40～120Pa，升高温度至-20～-30℃，冷冻干燥36～54h，完成冻干过程。4.一种如权利要求1-3任一项所述的含泮托拉唑钠的冻干组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：(1)冻干用溶液的配制：将泮托拉唑钠单水合物、赋形剂和螯合剂用有机溶剂的水溶液溶解，得到混合溶液，并用无机碱的水溶液调节所述混合溶液的pH至9.0～10.5，得到冻干用溶液；其中，所述泮托拉唑钠单水合物、赋形剂和螯合剂的重量份数分别为1、0.025～0.04、0～0.125；(2)冻干：将步骤(1)得到的冻干用溶液分装后置于冷冻干燥机中进行冻干。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：胡富强，姚忠立，陈少青，罗艳华，孟廷廷，车宝军，姚忠明，袁弘，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33