注射用(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺无菌粉末制造技术

本发明专利技术公开了一种注射用(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺无菌粉末；所述无菌粉末中含有以下质量份数的原辅料：(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺1份，甲硫氨酸0.4～0.6份，乳糖0.5～0.9份，三乙醇胺0.2～0.4份，苯甲醇0.05～0.1份，亚硫酸氢钠0.1～0.2份；本发明专利技术利用特定的赋形剂组合和冻干曲线，既能提高二次干燥阶段的升华温度，缩短制剂生产周期，又不会发生粉末散射现象，其含量等各项指标均符合规定；并且产品稳定性好，溶入葡萄糖注射液或氯化钠注射液制备成为静脉滴注溶液后，不溶性微粒显著减少减小，患者注射过程中疼痛感较轻，患者顺应性好，减少药物不良反应。

For injection (S) 4 2 hydroxyl oxo 1 pyrrolidine acetamide sterile powder

The invention discloses a method for injection (S) 4 2 hydroxyl oxo 1 pyrrolidine acetamide containing sterile powder; the number of copies of the following quality sterile powder in raw materials: (S) 4 2 hydroxyl oxo 1 pyrrolidine acetamide 1 a methionine 0.4 ~ 0.6, 0.5 ~ 0.9 lactose, triethanolamine 0.2 ~ 0.4, 0.05 ~ 0.1 Benzenemethanol, Sodium Bisulfite from 0.1 to 0.2; the invention uses a specific combination of excipients and freeze drying curve, sublimation temperature can improve the two drying stage, shorten production cycle and no preparation. The powder scattering phenomenon, the indicators of the content are in conformity with the provisions; and good product stability, into Glucose Injection or Sodium Chloride Injection made the preparation of intravenous solution, insoluble particles significantly reduced, the patients in the process of injection pain patients The compliance of the patients was good and the adverse drug reactions were reduced.

【技术实现步骤摘要】
注射用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末
本专利技术属于制药领域，具体涉及一种注射用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末。
技术介绍
左旋奥拉西坦化学名称为：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00inwater)，左旋奥拉西坦的溶解性明显优于消旋体。化学结构式如下所示：该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN103735545A专利中提到左旋奥拉西坦对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，左旋奥拉西坦的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；左旋奥拉西坦对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN103599101A的专利中披露左旋奥拉西坦对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg左旋奥拉西坦与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中左旋奥拉西坦的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，左旋奥拉西坦与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，左旋奥拉西坦是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。但是，现有的注射用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末制备过程中专利技术人发现，在二次干燥阶段，其升华温度较低，其温度不能高于20℃，这样大大的延长了制剂的生产周期，如果提高二次干燥阶段的温度，制剂将会发生粉末散射的现象，其含量显著下降。另外，现有的注射用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末注射过程疼痛明显，患者顺应性差，制备成为静脉滴注溶液使用时，随着放置时间的延长其不溶性微粒增大增多，这就给临床的使用带来了很大的安全隐患。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种注射用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末，既能提高二次干燥阶段的升华温度，缩短制剂生产周期，又不会发生粉末散射现象，其含量合格，并且注射过程中疼痛感较轻，患者顺应性好，产品稳定性好，制备成为静脉滴注溶液后，不溶性微粒减少。为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种注射用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末，所述无菌粉末中含有以下质量份数的原辅料：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，甲硫氨酸0.4～0.6份，乳糖0.5～0.9份，三乙醇胺0.2～0.4份，苯甲醇0.05～0.1份，亚硫酸氢钠0.1～0.2份；所述无菌粉末的制备方法为：将(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺、苯甲醇和亚硫酸氢钠溶解于注射用水中，用盐酸溶液调节pH值至3.2～3.6，然后按照以下步骤冷冻干燥：(1)预冻阶段：在5～15min内将温度冷冻至-14～-18℃；然后升温至-10～-8℃，升温时间为30～60min；再次在5～15min内将温度冷冻至-32～-36℃；然后升温至-20～-26℃，升温时间为90～120min；最后再次在5～15min内将温度冷冻至-42～-46℃，温度保持120～180min；(2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到800mTorr～600mTorr时，将干燥温度升至-12～-10℃，用时60～90min，保温时间360～480min；(3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至35～45℃，用时90～150min；将干燥箱内的真空度抽至5mTorr～0mTorr，保温时间240～300min，得无菌粉末。进一步，所述无菌粉末中含有以下质量份数的原辅料：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，甲硫氨酸0.5份，乳糖0.7份，三乙醇胺0.3份，苯甲醇0.08份，亚硫酸氢钠0.15份。本专利技术的有益效果在于：本专利技术利用特定的赋形剂组合和冻干曲线，既能提高二次干燥阶段的升华温度，缩短制剂生产周期，又不会发生粉末散射现象，其含量等各项指标均符合规定；并且产品稳定性好，溶入葡萄糖注射液或氯化钠注射液制备成为静脉滴注溶液后，不溶性微粒显著减少减小，患者注射过程中疼痛感较轻，患者顺应性好，减少药物不良反应。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本专利技术的优选实施例进行详细的描述。实施例1实施例1的注射用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末的处方如下表所示：处方重量百分比(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g甲硫氨酸25g乳糖35g三乙醇胺15g苯甲醇4g亚硫酸氢钠7.5g注射用水加至250mL实施例1的注射用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末的制备方法，包括以下步骤：将处方量的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺、苯甲醇和亚硫酸氢钠溶解于注射用水中，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至3.5，然后按照以下步骤冷冻干燥：(1)预冻阶段：在10min内将温度冷冻至-15℃；然后升温至-10℃，升温时间为40min；再次在10min内将温度冷冻至-35℃；然后升温至-25℃，升温时间为100min；最后再次在10min内将温度冷冻至-45℃，温度保持150min；(2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到700mTorr时，将干燥温度升至-11℃，用时80min，保温时间400min；(3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至40℃，用时120min；将干燥箱内的真空度抽至3mTorr，保温时间280min，得无菌粉末。实施例2实施例2的注射用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末的处方如下表所示：处方重量百分比(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g甲硫氨酸20g乳糖25g三乙醇胺10g苯甲醇2.5g亚硫酸氢钠5g注射用水加至250mL实施例2的注射用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末的制备方法，包括以下步骤：将处方量的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺、苯甲醇和亚硫酸氢钠溶解于注射用水中，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至3.3，然后按照以下步骤冷冻干燥：(1)预冻阶段：在5min内将温度冷冻至-15℃；然后升温至-9℃，升温时间为30min；再次在5min内将温度冷冻至-32℃；然后升温至-20℃，升温时间为90min；最后再次在5min内将温度冷冻至-42℃，温度保持120min；(2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到800mTorr时，将干燥温度升至-12℃，用时60min，保温时间360min；(3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至35℃，用时90min；将干燥箱内的真空度抽至5mTorr，保温时间240min，得无菌粉末。实施例3实施例3的注射用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺无菌粉末，其特征在于：所述无菌粉末中含有以下质量份数的原辅料：(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺1份，甲硫氨酸0.4～0.6份，乳糖0.5～0.9份，三乙醇胺0.2～0.4份，苯甲醇0.05～0.1份，亚硫酸氢钠0.1～0.2份；所述无菌粉末的制备方法为：将(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺、苯甲醇和亚硫酸氢钠溶解于注射用水中，用盐酸溶液调节pH值至3.2～3.6，然后按照以下步骤冷冻干燥：（1）预冻阶段：在5～15min内将温度冷冻至‑14～‑18℃；然后升温至‑10～‑8℃，升温时间为30～60min；再次在5～15min内将温度冷冻至‑32～‑36℃；然后升温至‑20～‑26℃，升温时间为90～120min；最后再次在5～15min内将温度冷冻至‑42～‑46℃，温度保持120～180 min；（2）升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到800mTorr～600mTorr时，将干燥温度升至‑12～‑10℃，用时60～90min，保温时间360～480min；（3）再干燥阶段：将再干燥温度升高至35～45℃，用时90～150min；将干燥箱内的真空度抽至5mTorr～0mTorr，保温时间240～300min，得无菌粉末。...

【技术特征摘要】
1.一种注射用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末，其特征在于：所述无菌粉末中含有以下质量份数的原辅料：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份，甲硫氨酸0.4～0.6份，乳糖0.5～0.9份，三乙醇胺0.2～0.4份，苯甲醇0.05～0.1份，亚硫酸氢钠0.1～0.2份；所述无菌粉末的制备方法为：将(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺、苯甲醇和亚硫酸氢钠溶解于注射用水中，用盐酸溶液调节pH值至3.2～3.6，然后按照以下步骤冷冻干燥：（1）预冻阶段：在5～15min内将温度冷冻至-14～-18℃；然后升温至-10～-8℃，升温时间为30～60min；再次在5～15min内将温度冷冻至-32～-36℃；然后升温至-20～-26℃，升温时间...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶雷，
申请(专利权)人：重庆润泽医药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50