左旋奥拉西坦无菌粉末制造技术

本发明专利技术公开了一种左旋奥拉西坦无菌粉末；所述无菌粉末中含有质量比为1:0.4～0.6:0.5～0.9:0.2～0.4:0.01～0.03的左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺和苯酚；所述无菌粉末的冻干曲线为特定的冻干曲线。本发明专利技术利用特定的赋形剂组合和冻干曲线，既能提高二次干燥阶段的升华温度，缩短制剂生产周期，又不会发生粉末散射现象，其含量等各项指标均符合规定，并且抗菌性强，无菌检验合格。

Levo oxiracetam sterile powder

The invention discloses a levo oxiracetam sterile powder; the sterile powder contained in the mass ratio of 1:0.4 ~ 0.6:0.5 ~ 0.9:0.2 ~ 0.4:0.01 ~ 0.03, levo oxiracetam methionine, lactose, triethanolamine and phenol; the sterile lyophilized powder for specific curve of freeze drying curve. The invention uses a specific combination of excipients and freeze drying curve, sublimation temperature can improve the two drying stage, shorten the production cycle and preparation, powder scattering phenomenon does not occur, the indicators are in line with the provisions of the content, and antimicrobial resistance, asepsis inspection.

【技术实现步骤摘要】
左旋奥拉西坦无菌粉末
本专利技术属于制药领域，具体涉及一种左旋奥拉西坦无菌粉末。
技术介绍
促智药又称大脑激活素，是一种促进学习、增强记忆力的新型中枢神经系统药物。促智药物要求选择作用于大脑皮层，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日俱增。奥拉西坦(oxiracetam，CASNo.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。但是，现有的左旋奥拉西坦无菌粉末制备过程中专利技术人发现，在二次干燥阶段，其升华温度较低，其温度不能高于20℃，这样大大的延长了制剂的生产周期，如果提高二次干燥阶段的温度，制剂将会发生粉末散射的现象，其含量显著下降。另外，现有的左旋奥拉西坦无菌粉末抗菌性也比较差，容易导致无菌检验不合格。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种左旋奥拉西坦无菌粉末，既能提高二次干燥阶段的升华温度，缩短制剂生产周期，又不会发生粉末散射现象，其含量合格，并且抗菌性强，无菌检验合格。为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种左旋奥拉西坦无菌粉末，所述无菌粉末中含有质量比为1∶0.4～0.6∶0.5～0.9∶0.2～0.4∶0.01～0.03的左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺和苯酚；所述无菌粉末的制备方法为：将左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺和苯酚溶解于注射用水中，然后按照以下步骤冷冻干燥：(1)预冻阶段：在5～15min内将温度冷冻至-14～-18℃；然后升温至-10～-8℃，升温时间为30～60min；再次在5～15min内将温度冷冻至-32～-36℃；然后升温至-20～-26℃，升温时间为90～120min；最后再次在5～15min内将温度冷冻至-42～-46℃，温度保持120～180min；(2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到800mTorr～600mTorr时，将干燥温度升至-12～-10℃，用时60～90min，保温时间360～480min；(3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至35～45℃，用时90～150min；将干燥箱内的真空度抽至5mTorr～0mTorr，保温时间240～300min，得无菌粉末。进一步，所述无菌粉末中含有质量比为1∶0.5∶0.7∶0.3∶0.02的左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺和苯酚。进一步，将左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺和苯酚溶解于注射用水中后，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至4.5～5.0。本专利技术的有益效果在于：本专利技术利用特定的赋形剂组合和冻干曲线，既能提高二次干燥阶段的升华温度，缩短制剂生产周期，又不会发生粉末散射现象，其含量等各项指标均符合规定，并且抗菌性强，无菌检验合格。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本专利技术的优选实施例进行详细的描述。实施例1实施例1的左旋奥拉西坦无菌粉末的处方如下表所示：处方重量百分比左旋奥拉西坦200g甲硫氨酸100g乳糖140g三乙醇胺60g苯酚4g注射用水加至1000mL实施例1的左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法，包括以下步骤：将处方量的左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺和苯酚溶解于注射用水中，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至5.0，然后按照以下步骤冷冻干燥：(1)预冻阶段：在15min内将温度冷冻至-18℃；然后升温至-8℃，升温时间为60min；再次在15min内将温度冷冻至-36℃；然后升温至-26℃，升温时间为120min；最后再次在15min内将温度冷冻至-46℃，温度保持180min；(2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到600mTorr时，将干燥温度升至-10℃，用时90min，保温时间480min；(3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至45℃，用时150min；将干燥箱内的真空度抽至0mTorr，保温时间300min，得无菌粉末。实施例2实施例2的左旋奥拉西坦无菌粉末的处方如下表所示：处方重量百分比左旋奥拉西坦200g甲硫氨酸80g乳糖100g三乙醇胺40g苯酚2g注射用水加至1000mL实施例2的左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法，包括以下步骤：将处方量的左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺和苯酚溶解于注射用水中，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至4.5，然后按照以下步骤冷冻干燥：(1)预冻阶段：在5min内将温度冷冻至-15℃；然后升温至-9℃，升温时间为30min；再次在5min内将温度冷冻至-32℃；然后升温至-20℃，升温时间为90min；最后再次在5min内将温度冷冻至-42℃，温度保持120min；(2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到800mTorr时，将干燥温度升至-12℃，用时60min，保温时间360min；(3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至35℃，用时90min；将干燥箱内的真空度抽至5mTorr，保温时间240min，得无菌粉末。实施例3实施例3的左旋奥拉西坦无菌粉末的处方如下表所示：处方重量百分比左旋奥拉西坦200g甲硫氨酸120g乳糖180g三乙醇胺80g苯酚6g注射用水加至1000mL实施例3的左旋奥拉西坦无菌粉末的制备方法，包括以下步骤：将处方量的左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺和苯酚溶解于注射用水中，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至5.0，然后按照以下步骤冷冻干燥：(1)预冻阶段：在10min内将温度冷冻至-15℃；然后升温至-10℃，升温时间为40min；再次在10min内将温度冷冻至-35℃；然后升温至-25℃，升温时间为100min；最后再次在10min内将温度冷冻至-45℃，温度保持150min；(2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到700mTorr时，将干燥温度升至-11℃，用时80min，保温时间400min；(3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至40℃，用时120min；将干燥箱内的真空度抽至3mTorr，保温时间280min，得无菌粉末。对比例1对比例1的左旋奥拉西坦无菌粉末没有添加苯酚，其余组分及制备方法与实施例1相同。将实施例1-3的成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、水分、复溶时间、有关物质和含量的变化，试验结果见表1。表1实施例1-3的成品制剂长期试验考察结果由以上考察结果可知，实施例1-3的成品制剂的外观性状、水分、复溶时间本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于：所述无菌粉末中含有质量比为1: 0.4～0.6: 0.5～0.9: 0.2～0.4: 0.01～0.03的左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺和苯酚；所述无菌粉末的制备方法为：将左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺和苯酚溶解于注射用水中，然后按照以下步骤冷冻干燥：（1）预冻阶段：在5～15min内将温度冷冻至‑14～‑18℃；然后升温至‑10～‑8℃，升温时间为30～60min；再次在5～15min内将温度冷冻至‑32～‑36℃；然后升温至‑20～‑26℃，升温时间为90～120min；最后再次在5～15min内将温度冷冻至‑42～‑46℃，温度保持120～180 min；（2）升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到800mTorr～600mTorr时，将干燥温度升至‑12～‑10℃，用时60～90min，保温时间360～480min；（3）再干燥阶段：将再干燥温度升高至35～45℃，用时90～150min；将干燥箱内的真空度抽至5mTorr～0mTorr，保温时间240～300min，得无菌粉末。

【技术特征摘要】
1.一种左旋奥拉西坦无菌粉末，其特征在于：所述无菌粉末中含有质量比为1:0.4～0.6:0.5～0.9:0.2～0.4:0.01～0.03的左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺和苯酚；所述无菌粉末的制备方法为：将左旋奥拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺和苯酚溶解于注射用水中，然后按照以下步骤冷冻干燥：（1）预冻阶段：在5～15min内将温度冷冻至-14～-18℃；然后升温至-10～-8℃，升温时间为30～60min；再次在5～15min内将温度冷冻至-32～-36℃；然后升温至-20～-26℃，升温时间为90～120min；最后再次在5～15min内将温度冷冻至-42～-46℃，温度保持120～180min；（2）升华干燥阶段：干燥箱内的真空...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶雷，
申请(专利权)人：重庆润泽医药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50