一种具有抗肿瘤药物功效的联合用药物制造技术

本发明专利技术提供了一种具有抗肿瘤药物功效的联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的绿原酸与二氢叶酸还原酶抑制剂，以及药学上可接受的载体。本发明专利技术绿原酸与DHFR抑制剂的联合使用可以发挥协同增效的作用，并缓解DHFR抑制剂导致的造血功能损伤及体重变轻，有效降低DHFR抑制剂的毒副作用，将绿原酸与DHFR抑制剂联合用药物的疗效优良，毒性小，临床应用前景良好。

A combined drug with the efficacy of antitumor drugs

The invention provides a drug combination with anticancer drug efficacy, it contains the same or different specifications for the preparation unit at the same time or separately for chlorogenic acid and dihydrofolate reductase inhibitor, and a pharmaceutically acceptable carrier. The present invention employs a combination of chlorogenic acid and DHFR inhibitors can play a synergistic effect, and relieve the injury of hematopoietic function and light weight DHFR inhibitor leads, effectively reduce the side effects of DHFR inhibitors, chlorogenic acid and DHFR inhibitor combined with drug efficacy is good, low toxicity, good clinical application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种具有抗肿瘤药物功效的联合用药物
本专利技术涉及一种具有抗肿瘤药物功效的联合用药物。
技术介绍
二氢叶酸还原酶(DHFR)是生物体内很重要的一种酶，催化生物体内二氢叶酸还原成四氢叶酸的反应，为生物合成DNA的前体物胸腺嘧啶脱氧核苷的过程提供一碳单元。DHFR抑制剂在肿瘤细胞生长过程中，能够选择性地与DHFR结合，抑制其催化还原活性，使二氢叶酸不能转变成四氢叶酸，干扰DNA和蛋白质的合成，最终导致细胞死亡，从而达到抗肿瘤的目的。DHFR抑制剂抗肿瘤效果明显，常作为一线和二线的治疗使用，但是由于属于细胞毒性类药物，对机体损伤大，无法持续性治疗。为减轻DHFR抑制剂的毒副作用，临床上通常采用联合其他化疗药物的方式对肿瘤进行间歇性治疗，但由于其他化疗药物同样存在较大的毒副作用，故效果并不明显。绿原酸是一种多酚类化合物，具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除自由基和兴奋中枢神经系统等生物活性。目前由于毒副作用低、抗肿瘤效果好，已成为抗肿瘤药物的研究热点。未见将培美曲塞等二氢叶酸还原酶抑制剂，与绿原酸联合使用的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有抗肿瘤药物功效的联合用药物，以提高药物单药用药的疗效的同时，降低二氢叶酸还原酶抑制剂的毒副作用。本专利技术提供了一种具有抗肿瘤药物功效的联合用药物，其特征在于：它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的绿原酸和二氢叶酸还原酶抑制剂，以及药学上可接受的载体。其中，二氢叶酸还原酶抑制剂包括但不限制于培美曲塞、氨喋呤。其中，绿原酸和二氢叶酸还原酶抑制剂的重量比为1：1—1：5。本专利技术抗肿瘤药物功效的联合用药物，单位制剂药物中含绿原酸10mg-240mg的注射剂或口服制剂；给药剂量为10-40mg/kg绿原酸和给药剂量2-40mg/kg的联合用药物。其中，所述抗肿瘤药物为培美曲塞时，绿原酸和抗肿瘤药物的重量比为2:5；所述抗肿瘤药物为氨喋呤时，绿原酸和抗肿瘤药物的重量比为2:4。本专利技术还提供了前述的联合用药物在制备治疗乳腺癌、肺癌、肝癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、治疗恶性胸膜间皮瘤、急性白血病的药物中的用途。本专利技术还提供了前述的联合用药物在制备非多药耐药性肿瘤的药物中的用途。本专利技术还提供了绿原酸和二氢叶酸还原酶抑制剂在制备抗肿瘤的联合用药物中的用途。其中，所述联合用药物是治疗非多药耐药性肿瘤的药物。本专利技术还提供了绿原酸在制备降低二氢叶酸还原酶抑制剂的毒副作用的药物中的用途。其中，所述药物是减弱二氢叶酸还原酶抑制剂导致体重变轻的副作用的药物。其中，所述药物是修复二氢叶酸还原酶抑制剂导致的造血功能损伤的副作用的药物。本专利技术绿原酸与培美曲塞等DHFR抑制剂联合使用，可以发挥协同增效的作用，并缓解DHFR抑制剂导致的造血功能损伤及体重变轻，有效降低DHFR抑制剂的毒副作用，将绿原酸与DHFR抑制剂联合用药物的疗效优良，毒性小，临床应用前景良好。下面通过具体实施方式对本专利技术做进一步详细说明，但是并不是对本专利技术的限制，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。具体实施方式实施例1联合用药的体外试验1、实验材料试药：绿原酸、培美曲塞、氨喋呤。细胞株：肺腺癌A549细胞株、乳腺癌MCF-7细胞株、肝癌BEL-7402细胞株。2、试验方法2.1细胞复苏将冻存细胞株从-152℃超低温冰柜中取出，40℃水浴解冻，离心并用基础培养基洗涤后用培养液悬浮细胞，转移到细胞培养瓶内，静置于5％CO2细胞培养箱中37℃培养，每2～3天换液。细胞生长铺满细胞瓶后用0.25％胰蛋白酶消化传代培养至实验所需细胞数量。2.2加药培养取对数生长期细胞，0.25％胰蛋白酶消化，用基础培养基洗涤离心(1000rpm5min两次)，用培养液悬浮细胞并调整细胞浓度为6×104/ml，接种细胞于96孔板内，每孔50μl(细胞数量3×103/孔)，各试验组各浓度接种3个复孔，待细胞贴壁后按进行分组加药，静置培养48小时。2.2.1半数抑制浓度取绿原酸、培美曲塞、氨喋呤，加水溶解后，用培养基稀释，在已接种的每个复孔加50μl药物培养基稀释液，配成的药物浓度如表1，对照组每个复孔加50μl培养基稀释液。表1药物浓度2.2.2联合用药取绿原酸、培美曲塞、氨喋呤，加水溶解后，用培养基配制成绿原酸+培美曲塞(64μg/ml+2μg/ml)溶液、绿原酸+氨喋呤(64μg/ml+10μg/ml)溶液，在已接种的每个复孔加50μl药物溶液使用表2的药物浓度。表2联合用药药物浓度2.3测定上述各试验组孔内加入10μlWST-1溶液，置37℃细胞培养箱继续孵育4小时后，在μ-Quant微孔板测定仪上测定不同药物组和对照组440nm波长处的吸收值。2.4数据处理(1)计算GI(生长抑制率)＝(1-OD药物组/OD对照组)×100％(2)以同一药物不同浓度对肿瘤细胞抑制率作图，可得到剂量效应曲线。(3)根据药物浓度及对应的肿瘤细胞抑制率，采用Logit法IC50计算软件计算半数抑制浓度(IC50值)。(4)联合用药以公式计算有无协同作用。其中E(a+b)为两药合用的抑制率，即实测合并效应，Ea和Eb为两药单用时的抑制率，分母(Ea+Eb-Ea×Eb)为期望合并效应，Q为两者比值。Q值在0.85～1.15时，两药合并效应为相加(+)，Q值在1.15～20时为协同(++)，Q值＞20为明显协同(+++)，Q值在0.05～0.85时为拮抗，Q值＜0.05为明显拮抗。3、实验结果3.1半数抑制浓度试验结果如表3-1、3-2、3-3：表3-1绿原酸对各肿瘤细胞株半数抑制浓度(μg/ml)表3-2培美曲塞对各肿瘤细胞株半数抑制浓度(μg/ml)表3-3氨喋呤对各肿瘤细胞株半数抑制浓度(μg/ml)由表3-1、3-2、3-3可以看出绿原酸、培美曲塞、氨蝶呤分别对肺腺癌A549细胞株、乳腺癌MCF-7细胞株、肝癌BEL-7402细胞株及急性淋巴细胞白血病TCHu147细胞株的半数抑制浓度。3.2联合用药对细胞株的抑制率试验结果如表4：表4联合用药对细胞株的抑制率由表4可以看出：绿原酸与培美曲塞联合用药(32μg/ml+1μg/ml)，对肺腺癌A549细胞株、乳腺癌MCF-7细胞株、肝癌BEL-7402细胞株抑、急性淋巴细胞白血病TCHu147细胞株制作用的Q值均在1.15～20间，两药具有协同作用。绿原酸与氨喋呤联合用药(32μg/ml+1μg/ml)，对肺腺癌A549细胞株、乳腺癌MCF-7细胞株、肝癌BEL-7402细胞株、急性淋巴细胞白血病TCHu147细胞株抑制作用的Q值均在1.15～20间，两药具有协同作用。实验结果说明，绿原酸与二氢叶酸还原酶抑制剂具有协同作用，能提高药物单药用药的疗效。实施例2联合用药的抗肿瘤动物实验1、实验材料试药：绿原酸、培美曲塞、氨喋呤、甲氨喋呤动物：BALB/C-nu小鼠(SPF级，体重：16-21g，雌性)。细胞系：Lewis小鼠肺癌细胞株、H22小鼠肝癌细胞株、EMT-6小鼠乳腺癌细胞株2、试验方法2.1方法取对数生长期的细胞，经胰蛋白酶消化至脱壁后加入生理盐水制成细胞悬液，将制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有抗肿瘤药物功效的联合用药物，其特征在于：它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的绿原酸和二氢叶酸还原酶抑制剂，以及药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
1.一种具有抗肿瘤药物功效的联合用药物，其特征在于：它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的绿原酸和二氢叶酸还原酶抑制剂，以及药学上可接受的载体。2.根据权利要求1所述的联合用药物，其特征在于：二氢叶酸还原酶抑制剂为培美曲塞、氨喋呤。3.根据权利要求1或2所述的联合用药物，其特征在于：绿原酸和二氢叶酸还原酶抑制剂的重量比为1：1—1：5。4.根据权利要求3所述的联合用药物，其特征在于：所述抗肿瘤药物为培美曲塞时，绿原酸和抗肿瘤药物的重量比为2:5；所述抗肿瘤药物为氨喋呤时，绿原酸和抗肿瘤药物的重量比为2:4。5.权利要求1～4任意一项所述的联合用药物在制备治疗乳腺癌、肺癌、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张洁，黄望，杨华蓉，
申请(专利权)人：四川九章生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51