用于制备碳环糖衍生物的方法技术

本申请涉及用于制备碳环糖衍生物的方法。描述了用于制备4‑氨基‑1‑((1S，4R，5S)‑2‑氟‑4，5‑二羟基‑3‑羟甲基‑环戊‑2‑烯基)‑1H‑嘧啶‑2‑酮(13，RX‑3117)及其中间体的方法。

A method for the preparation of carbocyclic sugar derivatives

The present application relates to a method for preparing carbocyclic sugar derivatives. For the preparation of 4 amino 1 described ((1S, 4R, 5S) 2 fluorine 4, 5 two hydroxy 3 hydroxymethyl cyclopentyl 2 alkenyl) 1H pyrimidine 2 ketone (13 RX, 3117) method and its intermediates.

【技术实现步骤摘要】
用于制备碳环糖衍生物的方法本申请是申请日为2010年2月19日、申请号为“201480015899.2”、专利技术名称为“用于制备4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-羟甲基-环戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮的方法”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/US2014/030635的中国国家阶段申请。
本专利技术涉及用于制备4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-羟甲基-环戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮及其中间体的方法。
技术介绍
在美国专利No.7,405,214中公开了4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-羟甲基-环戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮(RX-3117)，所述专利描述了合成方法以及治疗方法。在美国专利No.7,405,214中所述的方法包括总共11个步骤来从D-核糖合成(3R，4R，6aR)-叔丁基-(5-氟-2，2-二甲基-6-三苯甲氧基甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-二苯基硅烷，其是用于合成4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-羟甲基-环戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮的重要中间体。美国专利No.7,405,214使用昂贵的催化剂，这提出了对实现工厂生产的挑战。
技术实现思路
本专利技术公开了经过(3R，4R，6aR)-叔丁基-(5-氟-2，2-二甲基-6-三苯甲氧基甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氧基)-二苯基硅烷来制备4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-羟甲基-环戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮的短路线。分别地描述了所述方法的每个步骤，并且可认为本专利技术是单独步骤的任意一个或步骤在一起的任意组合。在实施方案中，本专利技术是通过使4-氨基-1-(3aS，4S，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(12)与酸(例如HCl)反应来制备4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羟基-3-(羟甲基)-环戊-2-烯-1-基)-嘧啶-2(1H)-酮(13)的方法。所述方法的一些实施方案可包括通过使(3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲磺酸酯(11)与胞嘧啶反应来制备4-氨基-1-(3aS，4S，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(12)。所述方法的一些实施方案可包括通过使(3aS，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(10)与MsCl反应来制备(3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲磺酸酯(11)。所述方法的一些实施方案可包括通过对叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(9)进行脱保护来制备(3aS，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(10)。所述方法的一些实施方案可包括通过使叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)与NFSI(N-氟苯磺酰亚胺)反应来制备叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(9)。所述方法的一些实施方案可包括通过将叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)转化为硼酸中间体，然后水解并与1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)反应来制备(3aS，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(9)。在一些实施方案中，硼酸中间体为[(3aR，6S，6aR)-6-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2，2-二甲基-4-(三苯甲氧基甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基]硼酸(9c-1)，并且通过叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)与硼酸三甲酯的反应来制备。在一些实施方案中，硼酸中间体为[(3aR，6S，6aR)-2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三苯甲氧基甲基)-6，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]氧基-叔丁基-二苯基硅烷(9c-2)，其通过使叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)与4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷反应来制备。所述方法的一些实施方案可包括通过使(3aS，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(7)与t-BDPSCl反应来制备叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)。所述方法的一些实施方案可包括通过使(3aR，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4(6aH)-酮(6)与CeCl3和NaBH4反应来制备(3aS，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(7)。所述方法的一些实施方案可包括通过氧化(1R，4S，5S)-2-碘-4，5-亚异丙基二氧基-1-(三苯甲氧基甲基)环戊-2-烯醇(5)来制备(3aR，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物(1R，4S，5S)‑2‑碘‑4，5‑亚异丙基二氧基‑1‑(三苯甲氧基甲基)环戊‑2‑烯醇(5)

【技术特征摘要】
2013.03.15 US 61/800,4751.化合物(1R，4S，5S)-2-碘-4，5-亚异丙基二氧基-1-(三苯甲氧基甲基)环戊-2-烯醇(5)2.用于制备(1R，4S，5S)-2-碘-4，5-亚异丙基二氧基-1-(三苯甲氧基甲基)环戊-2-烯醇(5)的方法，其包括使1-((4S，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙酮(4)与n-BuLi反应。3.权利要求2所述的方法，其还包括通过氧化1-((4R，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙醇(3)来制备所述1-((4S，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙酮(4)。4.权利要求3所述的方法，其中所述氧化包括用重铬酸吡啶(PDC)进行氧化。5.权利要求3所述的方法，其中所述氧化包括通过添加二异丙基碳二亚胺、吡啶、三氟乙酸(CF3COOH)和次氯酸钠(NaOCl)来进行的斯韦恩氧化。6.权利要求3所述的方法，其还包括通过使(3aR，6aR)-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(2)与碘仿反应来制备所述1-((4R，5S)-5-(2，2-二碘乙烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-(三苯甲氧基)乙醇(3)。7.权利要求6所述的方法，其还包括通过使(3aR，6aR)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(1)与三苯甲基氯反应来制备所述(3aR，6aR)-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(2)。8.包括以下的方法：氧化(1R，4S，5S)-2-碘-4，5-亚异丙基二氧基-1-(三苯甲氧基甲基)环戊-2-烯醇(5)以获得(3aR，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4(6aH)-酮(6)。9.权利要求8所述的方法，其中所述氧化包括用重铬酸吡啶(PDC)进行氧化。10.权利要求8所述的方法，其包括使所述(3aR，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4(6aH)-酮(6)与CeCl3和NaBH4反应以获得(3aS，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(7)。11.权利要求10所述的方法，其还包括使所述(3aS，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(7)与t-BDPSCI反应以获得叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)。12.权利要求11所述的方法，其还包括使所述叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-碘-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(8)与NFSI(N-氟苯磺酰亚胺)反应以获得叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(9)。13.权利要求12所述的方法，其还包括对所述叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(9)进行脱保护以获得(3aS，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(10)。14.权利要求13所述的方法，其还包括使所述(3aS，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-醇(10)与MsCl反应以获得(3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲磺酸酯(11)。15.权利要求14所述的方法，其还包括使所述(3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲磺酸酯(11)与胞嘧啶反应以获得4-氨基-1-(3aS，4S，6aR)-5...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷海峰，金德中，埃利泽·法尔布，利·安德烈·皮尔西，乔纳森·卡明斯，彼得拉·迪特里希，吉恩弗朗索瓦·卡尼奥，王以，维克赖因·钱德拉坎特·普罗海特，
申请(专利权)人：瑞沙恩医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US