一种制备多取代环戊烷衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备式1多取代环戊烷衍生物的方法，包括如下步骤：以4位‑NH‑Pg保护的式7化合物为原料，将式7化合物的4位‑NH用酰基Pg

A method for the preparation of multi substituted cyclopentane derivatives

The invention discloses a preparation method of 1 substituted cyclopentane derivatives, which comprises the following steps: 4 NH Pg protection type 7 compounds as raw materials, 4 NH 7 compounds with acyl Pg

【技术实现步骤摘要】
一种制备多取代环戊烷衍生物的方法
本专利技术涉及化工
，尤其涉及一种制备多取代环戊烷衍生物-(1S,2R,3S,4R)-1,2,3-三羟基-4-氨基环戊烷衍生物的方法。
技术介绍
(1S,2R,3S,4R)-1,2,3-三羟基-4-氨基环戊烷衍生物(式1)是多种药物或制药中间体，例如替格瑞洛的合成中间体。替格瑞洛是具有广泛市场和经济价值的药物，而(1S,2R,3S,4R)-1,2,3-三羟基-4-氨基环戊烷衍生物是替格瑞洛生产中的重要中间体。陈越磊，岑均达，有机化学，2004,24,1332-1339，综述并分析了与(1S,2R,3S,4R)-1,2,3-三羟基-4-氨基环戊烷衍生物(式1)有关的五元碳环糖的常见合成路线；一些专利，例如Maras,N.；GazicSmilovic,I.；Sterk,D.WO2013092900A；Sterk,D.；Casar,Z.EP2666771A1，综述并分析了(1S,2R,3S,4R)-1,2,3-三羟基-4-氨基环戊烷衍生物及其主要中间体的合成路线。式1的(1S,2R,3S,4R)-1,2,3-三羟基-4-氨基环戊烷衍生物通常由式2的D-核糖，依次经式3、4、5和6化合物得其重要中间体，即式7化合物，再经由该式7化合物制备而得，具体合成路线见图1；文献Gallos,J.K.；Stathakis,C.I.；Kotoulas,S.S.；Koumbis,A.E.J.Org.Chem.2005,70,6884-6890报道了由式2的D-核糖出发，经碘代式4化合物(X＝I)(中间体)，在半微量规模制备式7化合物(Pg＝Bn)的方法。专利技术专利Maras,N.；GazicSmilovic,I.；Sterk,D.WO2013092900A报道了由式2的D-核糖，经式4化合物(X＝Br或I)(中间体)制备式7化合物(Pg＝Bn)的方法，还报道了对式7化合物(Pg＝Bn，Tr，或Boc)进行1位-OH(或羟基)-烷基化制备式8化合物(Pg＝Bn，Tr，或Boc，R＝t-Bu或Bn)的方法，这里的1位-OH-烷基化试剂主要是O-苄基乙二醇对甲苯磺酸酯或O-叔丁基乙二醇对甲苯磺酸酯等，然后报道了对式8化合物进行脱保护和成盐，合成式1的(1S,2R,3S,4R)-1,2,3-三羟基-4-氨基环戊烷衍生物的方法。欧洲专利Sterk,D.；Casar,Z.EP2666771A1报道了由式2的D-核糖出发，经式4化合物(X＝Br)(中间体)合成式7化合物(Pg＝Bn)的方法，随后报道了对式7化合物的1位-OH-烷基化反应，这里的1位-OH-烷基化试剂主要是O-苄基乙二醇对甲苯磺酸酯，以及后续的脱保护和成盐反应，制备了式1的(1S,2R,3S,4R)-1,2,3-三羟基-4-氨基环戊烷衍生物。PCT专利申请Larsson,U.；Magnusson,M.；Musil,T.；Palmgren,A.WO2001092263A1报道了从式7化合物(Pg＝Bn)出发，经溴乙酸乙酯进行1位-OH-烷基化，并用硼氢化锂还原酯基，随后脱保护和成盐获得式1的(1S,2R,3S,4R)-1,2,3-三羟基-4-氨基环戊烷衍生物。PCT专利申请Maras,N.；Zupancic,B.WO2013037942A1报道了对式7化合物(Pg＝Bn)的1位-OH-烷基化反应，这里的1位-OH-烷基化试剂是O-叔丁基乙二醇对甲苯磺酸酯，以及对产物，即式8化合物(Pg＝Bn，R＝t-Bu)的脱保护和成盐反应，制备了式1的(1S,2R,3S,4R)-1,2,3-三羟基-4-氨基环戊烷衍生物。在研究工作中，我们发现上述文献所报道的式1的(1S,2R,3S,4R)-1,2,3-三羟基-4-氨基环戊烷衍生物的合成方法仍存在一些问题：式7化合物的1位-OH-烷基化反应常伴随显著的4位-仲氨基NH-烷基化或季铵盐形成的副反应，在放大生产时导致收率降低，进而导致式1的(1S,2R,3S,4R)-1,2,3-三羟基-4-氨基环戊烷衍生物的成本大幅度提高；然而迄今的文献均未对此问题提出解决方案。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种副反应少、收率高、成本低的制备多取代环戊烷衍生物的方法。本专利技术是通过以下技术方案实现的：将式7化合物(Pg＝Bn)的4位-仲氨基NH以酰基(Pg1)保护，获得式9化合物，再将式9化合物以溴乙酸乙酯进行1位-OH-烷基化获得式10化合物，随后将式10化合物还原后得式11化合物，再将式11化合物脱保护并成盐获得式1多取代环戊烷衍生物。式7化合物(Pg＝Bn)到式9化合物(Pg＝Bn，Pg1＝Cbz)的转化：将式7化合物(Pg＝Bn)在甲苯、二氯甲烷、或叔丁基甲基醚等溶剂中，在缚酸剂，如碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠存在下，与氯甲酸苄酯、氯甲酸取代苄酯、或碳酸二苄酯反应，获得式9化合物(Pg＝Bn，Pg1＝Cbz)；为提高收率和简化操作，应采用有机和水的两相条件进行该反应。该反应的温度可在0-50℃的范围内选择，但较低的温度可保证更好的收率。当采用氯甲酸苄酯为酰化试剂，甲苯和水的混合溶剂，碳酸钾为缚酸剂、在0-5℃左右反应时，该步收率可达95％。由于4位-仲氨基NH-亲核能力的减弱，4位-仲氨基NH-酰化保护后的式9化合物(Pg＝Bn，Pg1＝Cbz)在1位-OH-烷基化条件下不会再出现N-4烷基化或季铵盐副产物。因此，可将式9化合物(Pg＝Bn，Pg1＝Cbz)的1位-OH活化后，与溴乙酸乙酯反应得式10化合物(Pg＝Bn，Pg1＝Cbz)，并进一步在一锅中还原酯基为羟基而得式11化合物(Pg＝Bn，Pg1＝Cbz)。式9化合物(Pg＝Bn，Pg1＝Cbz)到式10化合物(Pg＝Bn，Pg1＝Cbz)的转化：活化1位-OH的试剂较多，可采用叔丁醇钠、叔丁醇钾、NaHMDS、KHDMS、二异丙胺基锂和氢化钠等；活化1位-OH的反应可在乙醚、THF、2-甲基四氢呋喃、DMF、二氧六环和乙二醇二甲醚等溶剂中进行。从成本，反应速度，以及后续的还原速度考虑，采用溴乙酸乙酯作为式9化合物(Pg＝Bn，Pg1＝Cbz)的1位-OH-烷基化试剂；但是，同样可采用氯乙酸乙酯、氯乙酸甲酯和溴乙酸甲酯等试剂代替溴乙酸乙酯并获得类似的效果。该1位-OH-烷基化反应的温度可在-78-50℃的范围内选择。式10化合物(Pg＝Bn，Pg1＝Cbz)到式11化合物(Pg＝Bn，Pg1＝Cbz)的转化：出于成本和反应速度的考虑，通常采用硼氢化钠作为还原剂，将式10化合物(Pg＝Bn，Pg1＝Cbz)转化为式11化合物(Pg＝Bn，Pg1＝Cbz)；使用硼氢化锂或硼氢化钾时也可获得类似还原效果。该还原反应还可在甲醇、乙醇、二氯甲烷-水、三氯甲烷-水、叔丁基甲基醚-水、乙醇-水或者甲醇-水等体系中进行。该还原反应可在-50-50℃的温度范围下进行。此外，当采用氢化钠为活化试剂，THF为反应溶剂，溴乙酸乙酯为烷基化试剂，硼氢化钠为还原剂时，不必纯化中间产物-式10化合物(Pg＝Bn，Pg1＝Cbz)，即可一锅转化式9化合物(Pg＝Bn，Pg1＝Cbz)到式11化合物(Pg＝Bn，Pg1＝Cbz)，两步合并收率为85％。式11化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式1多取代环戊烷衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种制备式1多取代环戊烷衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以4位-NH-Pg保护的式7化合物为原料，将式7化合物的4位-NH用酰基Pg1保护得式9化合物；(2)将式9化合物的1位-OH-烷基化得式10化合物；(3)还原式10化合物的酯键得式11化合物；(4)脱除式11化合物的4位-氨基-保护，并与L-酒石酸成盐，最终获得式1多取代环戊烷衍生物，即(1S,2R,3S,4R)-1,2,3-三羟基-4-氨基环戊烷衍生物；其中，所述Pg为苄基、对甲基苯甲基、对氯苯甲基、对甲氧基苯甲基、萘甲基、二苯甲基或三苯甲基；所述酰基Pg1为苄氧羰基、对甲基苯甲氧羰基、对氯苯甲氧羰基或对甲氧基苯甲氧羰基。2.根据权利要求1所述的制备多取代环戊烷衍生物的方法，其特征在于，所述Pg为苄基，酰基Pg1为苄氧羰基。3.根据权利要求1所述的制备多取代环戊烷衍生物的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，采用氯甲酸苄酯或碳酸二苄酯作为4位-NH-保护试剂，在碱水溶液及有机溶剂中，于0-50℃的温度下，进行式7化合物到式9化合物的转化。4.根据权利要求3所述的制备多取代环戊烷衍生物的方法，其特征在于，所述碱水溶液为碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或THF。5.根据权利要求3所述的制备多取代环戊烷衍生物的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，采用氯甲酸苄酯作为4位-NH-保护试剂，在碳酸钾水溶液及甲苯中，于0-25℃的温度下，进行式7化合物到式9化合物的转化。6.根据权利要求1所述的制备多取代环戊烷衍生物的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，采用氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯为式9化合物的1位-OH-烷基化试剂，采用有机碱活化1...

【专利技术属性】
技术研发人员：何勇，胡志刚，杜小鹏，钱祝进，何大荣，许良志，陈越磊，
申请(专利权)人：安徽诺全药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34