一种5‑羟基‑7‑氮杂吲哚的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种5‑羟基‑7‑氮杂吲哚的制备方法，该中间体的结构对应于式Ⅲ，

A preparation method of 5 hydroxy 7 azaindoles.

The invention discloses a preparation method of 5 hydroxy 7 azaindoles, the structure of the intermediate corresponds to type iii,

【技术实现步骤摘要】
一种5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法。
技术介绍
ABT-199(Venetoclax)，化学名2-[(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]-氮-[3-硝基-4-[[(四氢吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺]苯甲酸甲酯，是一种实验性B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂，由艾伯维公司和罗氏公司联合开发。BCL-2是一种可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)凋亡的蛋白。ABT-199旨在选择性抑制BCL-2因子的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，以达到治疗肿瘤的效果。FDA认为这种药物在治疗带有17p基因缺失突变的慢性粒细胞白血病患者方面有着显著疗效。目前约有3-10％的一线慢性粒细胞白血病患者都带有这种基因突变，而在出现抗药性的慢性白血病患者中，这一比例更是高达50％之多。现有技术中，已有多篇专利文献公开了关于ABT-199关键中间体Ⅲ的合成方法，例如WO2011/150016A1，WO2012/071336A1，WO2014/165044A1，CN106565706A，US2010/305122A1等公开了多个合成方案。专利WO2012/071336A1公开了以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经氨基保护，低温下成硼酸水解得羟基取代物的合成路线。具体反应如方案1所示：但是该路线需要用到双三甲基硅基胺基锂、丁基锂，放大操作不安全；总收率较低。专利WO2014/165044A1公开了以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经甲醇钠取代溴，再经去甲氧基化反应得到羟基物，经缩合制得的合成路线，具体如方案2所示：但是该路线甲醇钠的用量过大，后处理产生很多废水；另外三溴化硼易于挥发，毒性大，不便于工业化放大操作。因此，本领域技术亟需开发一种反应条件温和、收率较高的5-羟基-氮杂吲哚的制备方法。
技术实现思路
针对上述现有技术中的不足，本专利技术要解决的技术问题是提供一种反应条件温和、环境友好、收率较高的5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法。为实现上述目的提供一种5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法，本专利技术采用了以下技术方案：一种5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法，该中间体的结构对应于式Ⅲ，该方法包括使用式Ⅰ的化合物5-溴-7-氮杂吲哚作为原料，经氮保护、羟基化并直接去保护共2步反应，最终得到式Ⅲ的5-羟基-7-氮杂吲哚。优选的，该方法包括如下步骤：S1、使用式Ⅰ的化合物5-溴-7-氮杂吲哚：N上保护基R保护得到式Ⅱ的化合物其中R是三异丙基硅基即TIPS或者叔丁基羰基即Boc；S2、式Ⅱ的化合物在催化剂与相应配体作用下，进行羟基化并直接去保护反应得式Ⅲ的化合物：进一步的，步骤S1的上保护反应中，保护基试剂的用量与式Ⅰ化合物的摩尔比例为1:1至1.5:1。进一步的，步骤S1的上保护反应中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的任一种。更进一步的，步骤S1的上保护反应中，反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷。更进一步的，步骤S1的上保护反应中，反应在碱存在的条件下进行；所述的碱为叔丁醇钾、4‐二甲氨基吡啶、三乙胺中的任一种或多种。进一步的，步骤S1的上保护反应中，反应温度为0℃至5℃。上述技术方案中，通过在碱性条件下，将式Ⅰ的化合物5-溴-7-氮杂吲哚在N上保护基R保护得到式Ⅱ的化合物。进一步的，步骤S2的羟基化并直接去保护反应中，反应的催化剂为乙酰丙酮酸铜或碘化亚铜；所述催化剂与式Ⅱ化合物的摩尔比例为0.05:1至0.2:1。进一步的，步骤S2的羟基化并直接去保护反应中，相应的配体为N,N’-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺BHMPO或N,N’-二甲基乙二胺DMEDA；所述配体与式Ⅱ化合物的摩尔比例为0.05:1至0.5:1。进一步的，步骤S2的羟基化并直接去保护反应，在碱存在的条件下进行，其中碱为一水氢氧化锂或磷酸钾；碱的用量与式Ⅱ化合物的摩尔比例为1:1至5:1。进一步的，步骤S2的反应中，反应温度为100至180℃。上述技术方案中，在前述上保护基反应的基础上，将式Ⅱ的化合物在催化剂与相应配体作用下，反应温度控制在100-180℃，碱性条件下羟基化的同时，可以去保护得式Ⅲ的化合物。本专利技术的有益效果在于：1)本专利技术中合成方法原料便宜易得，成本低廉。2)本专利技术第二步羟基化反应的同时可以去保护，减少了反应步骤。3)本专利技术反应条件温和，环境友好，收率较高，适合工业化放大生产。具体实施方式下面结合具体实施例来进一步描述本专利技术，但这些实施例仅是范例性的，并不对本专利技术的范围构成任何限制。本
的普通技术人员应该理解的是，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本专利技术的保护范围。本专利技术实施例中：NMR：所有的核磁谱图均由BrukerAV400MHz核磁共振仪检测，TMS为内标。MS：所有的质谱图均由LCMS2020(Shimadzu)检测。【实施例1】步骤S1：5-溴-1-(三异丙基硅基)-吡咯并[2,3-b]吡啶(Ⅱ/TIPS)的制备室温下，向1L三口瓶中，加入四氢呋喃400ml开启搅拌。向反应瓶中加入5-溴-7-氮杂吲哚(30g，0.15mol)、叔丁醇钾(25.6g，0.23mol)，搅拌溶清后，冰盐浴降温，待内温0℃，开始滴加用80ml四氢呋喃稀释的三异丙基氯硅烷(30.8g，0.16mol)。加完后保持0-5℃反应10-20分钟。TLC中控，反应结束。向反应瓶中加入水300ml，搅拌15分钟后分液，水相用甲基叔丁基醚(200ml*2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液500ml洗有机相一次，分液，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩溶剂得油状物，加入甲醇50ml，有固体析出，抽滤固体真空烘箱烘干得式Ⅱ的化合物。产量：49.5g，收率：92.0％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.204(d,J＝2Hz,1H),7.914(d,J＝2.4Hz,1H),7.237(d,J＝3.2Hz,1H),6.425(d,J＝3.6Hz,1H),1.763(m,3H),1.047(s,9H),1.028(s,9H).步骤S2：5-羟基-7-氮杂吲哚(Ⅲ)的制备室温下，向50ml反应瓶中，加入式Ⅱ的化合物(4.08g，11.5mmol)，乙酰丙酮酸铜(0.6g，2.3mmol)，BHMPO(0.76g，2.3mmol)，一水氢氧化锂(1.7g，40mmol)，18ml的DMSO，4.5ml水，开启搅拌，用氮气置换，升温到内温130℃，保持温度反应1小时。中控原料反应结束，停止加热，降温到室温(20-30℃)，加水100ml，用2N稀盐酸调PH为6，有固体析出，抽滤，水相用乙酸乙酯50ml*3萃取，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得式Ⅲ的化合物。产量：1.1g，收率：72％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.265(s,1H),9.052(s,1H),7.823(d,J＝2.4Hz,1H),7.341(t,J＝2.8Hz,1H),7.277(m,1H).【实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5‑羟基‑7‑氮杂吲哚的制备方法，该中间体的结构对应于式Ⅲ，

【技术特征摘要】
1.一种5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法，该中间体的结构对应于式Ⅲ，其特征在于，该方法包括使用式Ⅰ的化合物5-溴-7-氮杂吲哚作为原料，经氮保护、羟基化并直接去保护共2步反应，最终得到式Ⅲ的5-羟基-7氮杂吲哚。2.根据权利要求1所述的5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：S1、使用式Ⅰ的化合物5-溴-7-氮杂吲哚：N上保护基R保护得到式Ⅱ的化合物；其中R是三异丙基硅基即TIPS或者叔丁基羰基即Boc；S2、式Ⅱ的化合物在催化剂与相应配体作用下，进行羟基化并直接去保护反应得式Ⅲ的化合物：3.根据权利要求2所述的5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：步骤S1的上保护反应中，保护基试剂的用量与式Ⅰ化合物的摩尔比例为1:1至1.5:1。4.根据权利要求2所述的5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：步骤S1的上保护反应中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的任一种。5.根据权利要求2所述的5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：步骤S1的上保护反应中，反应在碱存在的条件下进...

【专利技术属性】
技术研发人员：庄银枪，彭少平，江辉，
申请(专利权)人：上海泓博智源医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31